文｜《中國科學報》記者 徐可瑩
“成了！”看到試驗對比結果的時候，郝楠便知道自己做了一件很酷的事情：經過他們的“改造”，一個酵母細胞的壽命延長了82%。
這位來自美國加州大學聖疊戈分校的分子生物學教授對衰老研究情有獨鐘。10年前，他建立了自己的定量生物學實驗室“HAO LAB”，“aging”成了近年來最高産的一片黑土地。
郝楠
4月28日，他和博士後周振分别作為通訊作者和第一作者，在Science上發表了一項最新成果，為衰老科學領域帶來了一種颠覆性的新思路：用特殊的振蕩方法來延長細胞的壽命。
這意味着，人類或許能夠像操縱電器或汽車那樣來操控細胞，包括讓它們“死”得慢一些。
Science審稿人評價稱，此項研究成果是合成生物學在衰老領域的“處女秀”。工程相關的研究思維及方法在其中發揮了關鍵作用，這也許會對生物學産生革命性的影響。
論文截圖 圖源：Science網站
間隔3年的兩篇Science論文
這項最新成果還有個前傳。3年前，郝楠團隊就在Science上發表了一篇論文，成功破譯出了酵母細胞的兩種關鍵老化機制，也就是酵母細胞的兩種“死法”。
至于為什麼要破譯酵母細胞的“死法”，原因有兩個。第一，細胞死亡與人類衰老有着密切關聯，想要破解人類衰老之謎，就必須弄清楚細胞的消亡史。第二，酵母細胞的老化過程與人類的表皮細胞、幹細胞等都很相似，是一種用來研究人衰老路徑的經典可控模型。
說回酵母細胞的死亡之路。過去，生物學家對于細胞的老化隻能達成部分因果性的共識，僅僅知道有哪些損傷因素會促進細胞老化，如染色質不穩定、線粒體功能障礙和活性氧等。但衰老作為“萬物之宗”，必定是個很複雜的過程，不由單個因素作用決定。對于這些因素是如何結合在一起促成衰老的，科學家們還是一頭霧水。
郝楠3年前的研究便走出了撥雲見日的一步。他們實作了對酵母細胞完整老化過程的觀測。同時利用延時顯微鏡，借助微流系統及計算機模組化等技術，成功破解了酵母細胞走向死亡的兩條基本路徑，搞清了關鍵因素之間的作用關系。
研究人員觀察到，即使是具有相同的遺傳物質，處于相同環境中的酵母細胞，也會呈現出兩種截然不同的老化模式。一種模式下，細胞核仁會增大和碎裂，逐漸喪失其穩定性；另一種模式下，線粒體會在細胞死亡前聚集，呈現出功能失調。但無論前者還是後者，都是酵母細胞在它生命早期便做出的選擇。
微流系統相關示意圖 圖源：Hao Lab
“兩種死法二選一。一旦細胞做出了選擇，就會一條路走到黑。”郝楠解釋道。
具體來說，如果将酵母細胞的老化想象為一場終點是死亡的比賽，擺在每個酵母細胞面前的就隻有兩條跑道：核仁和線粒體。盡管這兩條跑道的材質、節奏、沿途風景都不大一樣，但終點都是死亡。
緊接着，郝楠自然而然地想到：如何才能讓這場賽跑結束得慢一些呢？
如果能在兩條“跑道”間來回切換，一條賽道跑得太快了，就切換到另一條上面去磨蹭一會兒，到達終點的用時也許會變長。
想法很妙，可是怎麼實作呢？
“其實我們一直對振蕩非常感興趣，這是工程領域的常見概念。振蕩器是種很好的保持穩定的方法，因為它能夠限制運動隻在一定範圍内進行。是以我們就很自然地想到，能不能把振蕩的概念用在細胞改造上面，來達到延長壽命的效果。”
于是，在這項最新的研究中，郝楠他們創造性地為酵母細胞定制了一種“合成振蕩器裝置”。研究人員對控制細胞老化的電路進行了基因重新布線，設計了一個負回報回路，能夠驅動細胞周期性地在兩種 “衰老”狀态間切換，避免長時間埋沒于其中任何一種狀态，進而減緩細胞的退化。成功将之前一條路走到黑的死亡“開關”，變為了一個通過規律性振蕩拖延時間的“鐘擺”。
這種“作弊”行為導緻的直接結果是，酵母細胞的壽命延長了82%。“我們的振蕩器細胞比以前通過無偏見基因篩查确定的任何壽命最長的菌株都活得更長。”郝楠說。
走“天馬行空”的路子
2001年，郝楠從北京大學分子生物學專業大學畢業後，前往美國北卡羅來納大學教堂山分校進行碩博連讀。在研究所學生初期，他甚至還沒有立下做科研的志向。
質的變化發生在博士階段。某天下午，郝楠的導師Henrik Dohlman像往常一樣來到一間咖啡館處理工作，鄰座正好也坐着一位教授，是位數學家。
那是20年前，系統生物學剛剛開始引人注意，很多科學家對用計算方法研究所學生物系統的方向都非常感興趣。在共同興趣的作用下，Henrik和那位數學家相聊甚歡，最後一拍即合：要一起搞點系統生物學的研究，嘗試用數學模組化的方法來優化了解生物學中的信号傳導等問題。
Henrik回來後找到郝楠：“Nan，你的數學怎麼樣？”郝楠起初還有點犯懵：“還...還可以。”導師向郝楠講述了自己與那位數學家的偶遇和他們想要促成的跨學科合作，郝楠興趣盎然。就這樣，他便順理成章地擔任起那個在兩個實驗室、兩個學科之間“穿針引線”的角色，并且樂在其中。
“相當于我博士階段有兩個老闆，有實驗方面的老闆，也有計算方面的老闆。而且他們兩位特别好，不是那種覺得自己特厲害互相看不上的情況，而是真正能坐下來合作的學者。”這段合作經曆令郝楠受益匪淺，也在無形中幫助他找到了自己熱愛的領域，養成了獨特的學術風格。
博士畢業後，郝楠選擇先留在北卡羅來納大學教堂山分校的一間計算生物學實驗室，接受兩年的博士後訓練，這段訓練經曆又為他打下了計算機方面的基礎。
對郝楠學術上影響最大的，是他在哈佛大學的博士後導師Erin O'Shea。
Erin O'Shea是位極具個性的分子生物學家，曾獲美國國家科學院分子生物學獎，現在是霍華修斯研究所(HHMI)的總裁。此外，這位生物學家還是一位專業的“訓狗師”，訓練她的寵物狗“Zambo”奪得過WUSV世界錦标賽的冠軍。
正是這樣一位實力強勁卻個性鮮明的導師，帶郝楠走上了一條“天馬行空”的科學探索之路。
“她是個大牛，神龍見首不見尾的那種，平時很少見到。但是很多理念我是從她那裡學的。我以前做那些生物學問題，總認為就得一輩子做下去，跟同行競争，路越走越窄。但是我導師的想法不同，她認為隻要這個生物學問題make sense，你就去做，沒經驗咱們就積累經驗，需要資源就想辦法找資源。這一下就拓寬了視野，原來什麼都能做！”
在Erin O'Shea實驗室的那幾年，郝楠享受到了難得的自由，也深受激勵，為他日後建立自己的實驗室提供了一個絕佳的“demo”。
郝楠說，導師對他最大的影響，就是讓他看到了做科研的另一種“路子”。“有些科學家就是研究一個東西，研究一輩子，鑽得特細。但Erin O'Shea的風格不同，她是天馬行空的，隻要你問題對了就可以做，涉獵的面非常廣。”
這樣的科學真有意思，郝楠想。
郝楠和Erin O'Shea
做“穿針引線”的人
2013年，受聘于加州大學聖疊戈分校，郝楠建立了自己的實驗室。那時的他，已經成長為一位具備生物學、數學、計算機等多學科背景的複合型科學家了。當了PI後，郝楠開始嘗試做些自己感興趣的交叉研究，“衰老”便是其中之一。
“人很難不對衰老感興趣。我很早以前就想做衰老了，但條件不成熟。有了自己的實驗室以後，各項條件都具備了，就自然而然地做起來了。”
曆史何其相似。同博士階段的導師Henrik一樣，郝楠在探索“aging”的過程中，也收獲了一群志同道合的跨界朋友。
這是一個圍繞衰老自發而成的學術共同體。大約8年前，郝楠和3位來自不同專業的同僚聊起衰老相關的研究問題，發現大家都很感興趣，而且能夠在專業能力和科研視角上形成巧妙的互補。“有做生物學實驗的，有做數學模組化的，有做工程模具的實體學家，還有我，具備這種交叉背景，能在其中起到穿針引線的作用。”
又是一拍即合！他們便自發形成了一個圍繞衰老的跨學科研究小組，每兩周組織一次讨論會。
這個跨學科小組摩擦出了很多火花。郝楠團隊最新的Science成果，以及3年前有關酵母細胞兩種老化路徑的研究，都曾受該小組的啟發。
2020年的衰老研究小組
郝楠對交叉研究的強烈興趣，也在潛移默化中感染着他的學生們，這也是實驗室的核心理念。郝楠在實驗室首頁上寫道：“我們的目标是建立一種能夠使實驗與理論緊密結合，同時促進每個成員科學專業知識得到擴充的研究環境。”
本項最新研究的第一作者周振便是為此而來。來到郝楠的實驗室之前，周振從中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所博士畢業，是個“純生物學”背景的學生。盡管當時還不具備深厚的交叉學科基礎，但郝楠對周振的評價非常高，認為他具備自己在選拔學生時最看重的品質——強烈的“motivation”。
郝楠記得周振第一次來實驗室參加面試時，就非常直接地向他表達出自己的能力及興趣。這種抑制不住的内驅力令郝楠驚豔。
“這樣的學生特别少見。他當時來我這兒面試的時候就說他雖然是做生物的，但是想做交叉，并且在來之前就已經做了很多準備。從大學開始就自學模組化，不是二把刀，是真的懂并且做得很好。他來找我目的很明确，就是要做合成生物學。是以來了以後很順利就做成了。”
算起來這項研究前後隻用了兩年的時間，第一作者周振的超強内驅力及執行力在其中發揮了關鍵作用。
周振
郝楠的實驗室目前有16位來自不同國家的成員。官網首頁上貼着很多郝楠和學生們聚會時拍攝的照片，乍一眼望過去，和學生勾肩搭背的郝楠倒像是他們的“好兄弟”。
他希望學生在自己的實驗室能夠“relaxing”一點。中國人講究“欲速則不達”，郝楠希望能夠引導學生掌握這種智慧。他認為做科研是需要靈感的，絞盡腦汁都做不出來的時候，可以退一步想想，想好了再發起沖鋒。不要過早地把自己限制住，科學的天空很廣闊，不妨飛遠點看看。
實驗室成員合影
實驗室成員合影
但對那些有志從事交叉研究的學生來說，光有好點子是不夠的，容易陷入紙上談兵的窘境。“我常告訴學生，要想讓交叉學科成為你的助力，最好去做那個穿針引線的人，兩邊都能上手，這很重要。隻跟别人合作是不夠的。你需要一個紮實的、具體的學習計劃。”
因為做交叉研究很可能會面臨一些質疑。郝楠3年前的研究就曾被一些生物學家質疑過。“當時在領域裡有一些大牛就曾問過我們‘So What’，你們是可以用數學模型解釋這些基因調控關系，但這又怎麼樣呢？”
3年後，郝楠和周振帶頭釋出的這項最新研究，無疑能夠給出進一步的答案。“這次成果出來後我特别高興，因為它真的可以回答‘So What’了。‘So’我們就能按照數學模型找出改變老化路徑的辦法，而且這種振蕩器的方法是你想不到的。對吧？”郝楠笑道。
接下來，郝楠和團隊将會持續深化研究，由酵母細胞進一步擴充至動物細胞甚至人類細胞上去。
論文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7631
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