2022年5月5日，CDE中心副主任王濤和北京大學第一醫院臨床試驗中心主任崔一民等人在Nat Rev Drug Discov雜志發表文章，對2010年至2020年在中國獲批的創新藥物的IND申請和NDA的資料進行了分析，讨論了中國創新藥物的開發趨勢。
前言
由于過去十年的監管改革，中國的新藥臨床開發和監管審查過程發生了很大變化。這些改革旨在鼓勵創新産品的開發，尤其是針對罕見的、嚴重的或危及生命的疾病，并確定患者能夠及時獲得這些治療。為了評估這些改進的效果，我們分析了2010年至2020年在中國獲批的創新藥物的IND申請和NDA的資料。
2010-2020年的新藥趨勢
首次IND申請的數量急劇增加
2010年至2020年共送出了1636個創新藥物的IND申請，平均年增長率為32% (圖1a)。其中，1410個藥物 (86%) 來自689家中國公司。值得注意的是，與2016年相比，2017年創新藥物的首次IND申請數量增加了78%，其中化藥和治療性生物制品分别增加了60%和159%。
圖1 | 中國創新藥物的年度IND和NDA數量
a | 創新藥物的年度IND申請數量。b | 創新藥物的年度NDA數量。IND申請和NDA的資料按首次送出的年份分層，已準許的IND申請和NDA的資料按首次準許的年份分層。
在1466個完成的首次IND審查中，1404個 (96%) 被準許。拒絕的原因主要包括申請後缺乏研究資訊導緻的無效溝通、藥物的臨床效益與風險比不合理以及違反臨床診斷的基本原則。首次獲批IND的創新藥數量每年增長35%，其中2016年首次獲批IND的創新藥明顯增多。
與2015年7月中國監管改革措施出台的時間一緻，創新藥首次IND申請和準許的數量明顯增加，緩解了申請積壓，鼓勵了醫藥創新。
創新藥物NDA獲批數量不多，但在不斷增加
從2010年到2020年，有101個創新藥物的NDA被送出，其中58個創新藥物獲得準許。近年來，送出和準許的NDA數量普遍在增加 (圖1b)，自2015年7月以來，58個送出的創新藥物NDA中有42個 (72%) 獲得了準許。
在完成的66個首次NDA審查中，58個 (88%) 獲得準許。拒絕的主要原因是藥品或臨床研究設計的重大缺陷、不同開發階段使用的調查樣本不一緻以及檢查中發現的臨床試驗資料不真實。
在獲批的58個創新藥中，37個是由NMPA準許的新分子實體 (NME)，21個是已經在國外準許或上市的藥物，或傳統的疫苗、血液制品、細胞因子等。另外，有14種 (24%) 是孤兒藥，其中13種根據美國FDA的标準可以成為孤兒藥。此外，有40個創新藥物 (69%) 獲得了優先審評，其中35個 (88%) 是在2015年7月以後獲得準許的。資料表明，監管改革措施，如2015年8月推出的優先審查，鼓勵了機構的創新。
惡性良性腫瘤學是創新藥物的主要領域，大多數處于早期開發階段
首次IND申請獲批的創新藥物的主要治療類别是惡性良性腫瘤 (864, 62%)、感染 (166, 12%)、内分泌失調 (72, 5%) 和心血管疾病 (60, 4%)。2016年獲批首個IND申請的惡性良性腫瘤學藥物數量明顯增加，增長率為133%，見補充圖1。
補充圖1｜2010-2020年中國創新藥物的治療類别趨勢
治療類别是根據産品首次準許的适應症配置設定的。
在首次IND申請獲批的創新藥物中，705個 (50%) 至少已進入I期，而286個 (20%) 和108個 (8%) 藥物分别進入II期和III期。大多數抗癌藥物 (57%) 尚未超過I期 (圖2a)。
圖2 | 創新藥物的發展狀況
a | 主要治療類别。b | 藥物靶點。藥物針對單一靶點或多個靶點。
中國主要處于快速跟進和逐漸創新的階段，獲批NDA的創新藥物中隻有三個是first in class：苯乙雙胍 (benvitimod)、低聚糖酸鈉 (sodium oligomannurarate) 和羅沙杜司特 (roxadustat)。針對表皮生長因子受體、PDL1和HER2的藥物有40多種 (圖2b)，其中表皮生長因子受體的獲批藥物 (4種) 和已進入臨床試驗的藥物 (64種) 數量最多。具有相同靶點和适應症的多種藥物将降低創新的效率。
IND和NDA準許速度增加，但臨床試驗速度沒有增加
如圖3所示，改革後 (2015年7月至2020年12月) 的IND審批時間比改革前 (2010年1月至2015年6月) 縮短了414天 (87天 vs 501天)。同樣，改革後的藥品NDA審批階段也比改革前縮短了441天 (483天 vs 924天)。
圖3｜2010-2020年期間準許的創新藥物的階段長度
IND準許階段被定義為從第一次送出IND申請的日期到準許日期的時間。臨床試驗開始階段被定義為從第一個獲批的IND申請送出之日到第一個受試者加入臨床試驗之日的時間。臨床階段被定義為從IND申請日期到NDA送出日期的時間。NDA準許階段被定義為從第一次送出NDA的日期到準許日期的時間。
2018年7月，NMPA将藥物臨床試驗啟動的審批程式調整為默示許可制度 (implied license system)。改革前後整個臨床試驗階段的時長差異不大 (2572天 vs 2688天)，而改革後IND準許招收第一個受試者的時間比改革前長59天 (328 vs 269天) 。提高臨床試驗的效率是中國鼓勵創新的一個重要改革方向。然而，這受到倫理審查效率、研究者經驗和臨床試驗資源等多種因素的影響，需要對國家臨床試驗能力進行戰略更新來解決。此外，具有相同靶點和适應症的藥物目前都集中在同一臨床試驗階段，加劇了對臨床試驗效率的影響。
展望未來
中國的監管改革促進了本土醫療創新。獲批的IND和獲批的NDA的數量以及這些準許所需的時間的趨勢表明，這些改革的效果總體上是有益的。然而，多個具有相同靶點的産品聚集在一起，以及低效的臨床試驗過程将影響真正有意義的創新藥物從IND到NDA的審批程序。
參考資料
Su X, Wang H, Zhao N, Wang T, Cui Y. Trends in innovative drug development in China. Nat Rev Drug Discov. 2022 May 5. doi: 10.1038/d41573-022-00077-3.
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