第13章 惡性良性腫瘤遺傳學

第十二章  惡性良性腫瘤遺傳學

惡性惡性良性腫瘤是一種體細胞遺傳病，為相關基因結構與功能發生改變的結果。這些基因參與控制細胞的正常生長和凋亡過程、抑制細胞增殖或修複基因損傷。遺傳性惡性惡性良性腫瘤中基因的種系突變(germ line mutation)起主要作用。惡性良性腫瘤的遺傳基礎十分複雜，因為突變基因的不同組合可發生相同類型的惡性良性腫瘤。在各種類型的癌症中，一些基因的突變具有普遍性，而另外一些基因突變隻限于某種特定類型的惡性良性腫瘤細胞。

本章首先從細胞遺傳學的角度介紹了染色體異常與惡性良性腫瘤的關系，然後讨論了癌基因和惡性良性腫瘤抑制基因的功能和作用，并論述了惡性良性腫瘤發生的遺傳學理論，最後介紹了遺傳性惡性惡性良性腫瘤綜合征。

一、 基本綱要

1．掌握惡性良性腫瘤細胞的克隆演進、Ph染色體的意義；癌基因、原癌基因、惡性良性腫瘤抑制基因、p53基因、二次突變假說、細胞癌基因、雜合性缺失和标記染色體等概念；

2．掌握癌基因激活的機制；

3．掌握惡性惡性良性腫瘤發生的遺傳學理論；

4．熟悉惡性惡性良性腫瘤的多步驟發生，基因雜合性丢失與惡性惡性良性腫瘤發生等；

5．了解臨床上常見的遺傳型惡性惡性良性腫瘤。

二、 習 題

（一）選擇題（A型選擇題）

1．以下哪個是對Ph染色體的正确描述：

A．22q+             B．22q-              C．9q+

D．9q-              E．der（22）t(9;22)(q34;q11)

2．視網膜母細胞瘤（RB）的緻病基因為：

A．ras    B．rb     C．p21      D．MTS1     E．NM23

3．下列哪個基因為惡性良性腫瘤轉移抑制基因：

A．ras    B．rb     C．p21      D．MTS1     E．NM23

4．下列哪種為慢性髓細胞白血病（CML）的标志染色體：

A．13q14-    B．5p-     C．22q-     D．t(8;14)    E．17q+

5．存在于正常細胞中，在适當環境下被激活可引起細胞惡性轉化的基因是：

A．癌基因        B．抑癌基因        C．原癌基因

D．抗癌基因      E．隐性癌基因

6．Knudson提出的“二次突變假說”中，非遺傳性惡性良性腫瘤的第一次突變發生在：

A．精子   B．卵細胞    C．受精卵    D．體細胞     E．生殖母細胞

7．慢性髓細胞性白血病屬于______的惡性良性腫瘤。

A. 多基因遺傳         B. 染色體畸變引起       C. 遺傳綜合征

D. 遺傳易感性         E. 單基因遺傳

8．Bloom綜合征（BS）屬于______。

A. 單基因遺傳             B. 多基因遺傳          C. 染色體畸變引起

D. 遺傳易感性             E. 染色體不穩定綜合征

9．視網膜母細胞瘤屬于______的惡性良性腫瘤。

A. 單基因遺傳              B. 多基因遺傳       C. 染色體畸變引起

D. 遺傳易感性              E. 染色體不穩定綜合征

10．共劑失調性毛細血管擴張症（AT）屬于______。

A. 單基因遺傳             B. 多基因遺傳      C. 染色體不穩定綜合征

D. 遺傳易感性             E. 染色體畸變引起

11．腎母細胞瘤屬于______的惡性良性腫瘤。

A. 染色體畸變引起       B. 遺傳易感性        C. 染色體不穩定綜合征

D. 多基因遺傳           E. 單基因遺傳

12．着色性幹皮病（XP）是一種罕見的、緻死性AR遺傳病，發病率為1/250000。XP屬于______。

A. 多基因遺傳           B. 染色體不穩定綜合征     C. 遺傳易感性

D. 染色體畸變引起       E. 單基因遺傳

13．家族性結腸息肉病屬于______的惡性良性腫瘤。

A. 多基因遺傳              B. 染色體不穩定綜合征    C. 遺傳易感性

D. 單基因遺傳              E. 染色體畸變引起

14．Fanconi貧血症（FA）屬于______。

A. 多基因遺傳               B. 染色體畸變引起        C. 遺傳易感性

D. 單基因遺傳               E. 染色體不穩定綜合征

15．Burkitt淋巴瘤屬于______的惡性良性腫瘤。

A. 多基因遺傳         B. 染色體畸變引起        C. 遺傳易感性

D. 單基因遺傳         E. 染色體不穩定綜合征

16．神經纖維瘤（NF1）又稱Von Recklinghausen病，屬于______的惡性良性腫瘤。

A. 多基因遺傳               B. 染色體畸變引起        C. 單基因遺傳 

D. 遺傳易感性               E. 染色體不穩定綜合征

17．RB基因是______。

A．抑癌基因            B．癌基因             C．細胞癌基因

D．惡性良性腫瘤轉移基因        E．惡性良性腫瘤轉移抑制基因

18．在這二次突變學說中，第二次突變發生在______。

A．卵子              B．體細胞                 C．原癌細胞

D．癌細胞            E．精子

19．MYC基因産物是一種______。

A．酪氨酸激酶           B．生長因子             C．DNA結合蛋白

D．表皮生長因子         E．神經遞質

20．SIS基因産物是一種______。

A．酪氨酸激酶         B．表皮生長因子             C．DNA結合蛋白

D．生長因子           E．神經遞質

21．SRC基因産物是一種______。

A．神經遞質             B．生長因子             C．DNA結合蛋白

D．表皮生長因子         E．酪氨酸激酶

22．在某種惡性良性腫瘤中，如果某種惡性良性腫瘤細胞系生長占優勢或細胞百分數占多數，此細胞系就稱為該惡性良性腫瘤的______。

A．幹系           B．旁系        C．衆數       

D．标志細胞系     E．非标志細胞系

23．視網膜母細胞瘤的特異性标志染色體是

A．Ph染色體     B．13q缺失      C．8、14易位     

D．11p缺失      E．11q缺失

24．Burkitt淋巴瘤的特異性标志染色體是______。

A．Ph染色體     B．13q缺失      C．8、14易位      

D．11p缺失      E．11q缺失

25．慢性髓細胞性白血病的特異性标志染色體是______。

A．Ph染色體     B．13q缺失      C．8、14易位     

D．11p缺失      E．11q缺失

26．以下______不是共劑失調性毛細血管擴張症的特點

A．AR遺傳                  B．無免疫缺陷      C．染色體具不穩定性

D．單基因遺傳               E．毛細血管擴張

27．Bloom綜合征的遺傳學特征沒有______。

A．姐妹染色單體交換         B．四射體結構        C．染色體脆性

D．斷裂性突變               E．染色體不穩定

28．着色性幹皮病的特點沒有______。

A．AR遺傳                  B．對光敏感         C．易患皮膚癌

D．四射體結構               E．染色體不穩定

29．Fanconi貧血症的遺傳方式屬于______。

A．多基因遺傳                  B．AD遺傳           C．XR遺傳

D．XD遺傳                      E. AR遺傳

30．Fanconi貧血症遺傳學特征沒有______。

A. 染色體脆性      B. AR遺傳

C. DNA鍊内或兩條互補鍊之間的兩個核苷酸之間形成交聯

D. 染色體斷裂      E. 染色體不穩定

31．Fanconi貧血症臨床特點之一是______。

A．發育正常                     B．血細胞減少       C．對光敏感

D．白血病發生率低               E．易患皮膚癌

32．不屬于抑癌基因的是______。

A．rb       B．p53       C．SRC         D．p16         E．NM23

33．屬于原癌基因的是______。

A．p53        B．pten       C．rb       D．ras        E．NM23

34．大多數惡性惡性良性腫瘤細胞的染色體為______，而且在同一惡性良性腫瘤内染色體數目波動的幅度較大。

A.二倍體    B. 假二倍體    C. 多倍體      D.整倍體     E. 非整倍體

35．人們不僅認識到______是惡性良性腫瘤細胞的一大特征，還對惡性良性腫瘤發生的染色體機制作了大量探索。

A. 染色體異常            B.基因突變            C. 染色體脆性 

D. 染色體數目異常        E. 染色體結構畸變

36．在惡性惡性良性腫瘤細胞内常見到結構異常的染色體，如果一種異常的染色體較多地出現在某種惡性惡性良性腫瘤的細胞内，就稱為______。

A. 染色體畸變            B. 染色體變異      C. 染色體脆性

D. 标志染色體            E. 異常染色體

37．在一個幹系内的标志染色體往往相同，說明惡性良性腫瘤起源于同一個祖細胞。______是惡性惡性良性腫瘤的特點之一，可分為特異性與非特異性兩種。

A. 染色體畸變        B. 染色體變異         C. 染色體脆性

D. 異常染色體        E. 标志染色體

38．特異性标志染色體是經常出現于同一種惡性良性腫瘤内的标志染色體。比較突出的例子是慢性髓細胞性白血病（CML）中的______。

A. Ph染色體                 B. Bar小體             C.5p-

D. +8                        E. t（8;14）（q24；q32）

39．慢性髓細胞性白血病（CML）患者中______為Ph陽性。

A. 50％                  B. 95％           C.70％ 

D. 65％                  E. 40％

40．視網膜母細胞瘤常見的标志染色體是______。

A. 費城染色體                  B. t（8;14）（q24；q32） 

C. del（13）（q14.1）           D. t（1；3）（q41；p11） 

E. 5p-

41．Burkitt淋巴瘤常見的标志染色體是______。

A. 費城染色體                 B. inv（10）（q11q21）

C. del（13）（q14.1）          D. t（8;14）（q24；q32） 

E. t（1；3）（q41；p11）

42．癌基因原是______中的一些基因，是細胞生長發育所必需的。

A. 正常細胞              B.正常組織         C.癌組織

D.癌細胞                 E.癌周組織

43．下列______不屬于癌基因其激活的途徑。

A. 點突變                 B. 染色體易位           C. 基因擴增 

D. 病毒誘導與啟動子插入   E.基因缺失

44．______不是常見的原癌基因激活的機制。

A.移碼突變            B. 基因擴增         C. 易位，反轉錄病毒插入

D. 結構突變           E. 調節突變

45．______不是原癌基因激活的結果。

A. 表達或分泌的增加              B. 持續的細胞增殖信号

C.核糖體大小亞基解離增高         D. 激酶活性增強 

E. 過量表達

46．原癌基因中由于______而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活并出現功能變異。

A. 堿基缺失          B. 堿基插入          C. 動态突變 

D. 單個堿基突變      E. 堿基替換

47．在慢性髓細胞白血病中，第22号染色體上的原癌基因______易位到9号染色體的BCR基因處。

A. Dbl        B. abl         C. gsp         D. Ost          E. src

48．慢性粒細胞白血病原癌基因激活的可能機制是______。

A. 原病毒插入                B. 染色體易位      C. 染色體重排 

D. 基因擴增                  E. 點突變

49．原癌基因附近一旦被插入一個強大的______, 如反轉錄病毒基因組中的長末端重複序列（LTR），也可被激活。

A. 增強子                 B. 操縱子            C. 啟動子

D. 轉座子                 E. 外顯子

50．盡管在大多數情況下，這些家族性惡性良性腫瘤呈常染色體顯性遺傳，但其發生需要相應的惡性良性腫瘤抑制基因的基因座上兩個等位基因的______。

A.一個失活              B. 一個 擴增            C. 全部擴增 

D.互相融合              E. 全部失活

（二）填空題

1．惡性良性腫瘤多克隆細胞群中占主導數目的克隆構成惡性良性腫瘤        ，其中的染色體數目稱為        。

2．在惡性良性腫瘤的發生發展過程中，由于細胞有絲分裂異常并産生部分染色體斷裂與重接，形成了一些結構特殊的染色體，稱為         。

3．1960年，Nowell和Hunggerford在慢性髓細胞性白血病（CML）中發現了一條比G組染色體還小的異常染色體，稱為          。

4．基因通過其在基因組内異常擴增，引起核型改變，其中形成的典型的無着絲粒的微小環狀遺傳結構稱為         。

5．存在于正常細胞中的、與原癌基因共同調控細胞生長和分化的基因稱為        。

6．人們不僅認識到______是惡性良性腫瘤細胞的一大特征，還對惡性良性腫瘤發生的染色體機制作了大量探索。

7．大多數惡性惡性良性腫瘤細胞的染色體為______，而且在同一惡性良性腫瘤内染色體數目波動的幅度較大。

8．在某種惡性良性腫瘤内，如果某種細胞系生長占優勢或細胞百分數占多數，此細胞系就稱為該惡性良性腫瘤的______，幹系的染色體數目稱為______；細胞生長處于劣勢的其他核型的細胞系稱為______。

9．在惡性良性腫瘤細胞内常見到結構異常的染色休，如果一種異常的染色體較多地出現在某種惡性良性腫瘤的細胞内，就稱為______。

10． ______是惡性惡性良性腫瘤的特點之一，可分為特異性與非特異性标志染色體兩種。

11．特異性标志染色體是經常出現于同一種惡性良性腫瘤内的标志染色體。比較突出的例子是慢性髓細胞性白血病（CML）中的______。 

12.CML患者中______為Ph陽性，且發現于CML早期患者的骨髓細胞中，故有早期診斷的價值。

13.共濟失調性毛細血管擴張症（AT）是一種罕見的______病，發病率為1/100000～1/40000。

14．經過近40年的研究，共濟失調性毛細血管擴張症（AT）的緻病基因（ATM）終于在1995年被克隆，同時也确定AT為______遺傳病。

15． Bloom綜合征患者細胞遺傳學的顯著特征是______或______。

16． Bloom綜合征患者細胞遺傳學改變主要表現在：①體外培養的BS細胞株的染色體易發生______；體内BS細胞如頰粘膜細胞在分裂間期常可見細胞内出現多個______；②BS細胞的染色體易發生在染色體的同源序列之間，進而出現頻發的______現象；③不但在編碼序列之間，而且在非編碼序列之間也同樣存在BS體細胞的_____；④培養的BS細胞中常見______，尤其常見于短期培養的BS淋巴細胞中，但在正常人的細胞中卻罕見。

17．着色性幹皮病（XP）是一種罕見的、緻死性_____，發病率為1/250000。

18．着色性幹皮病（XP）的主要臨床特點為早發的起源于皮膚_____，此外還包括性發育不良、生長遲緩、伴智力低下的神經異常、小頭和神經性耳聾。

19．着色性幹皮病（XP）患者對光_____，皮膚、眼和舌部易受損；也有神經系統異常而且學習能力差。

20．由于着色性幹皮病（XP）患者的_____，XP細胞對UV輻射高度敏感。

21．Fanconi貧血症（FA）相當罕見，屬于_____。

 22．在培養的Fanconi貧血症（FA）細胞中普遍存在_____，包括_____等。

23．_____是惡性良性腫瘤起源與發展的分子基礎。能夠使細胞發生癌變的基因統稱為_____。

24．原癌基因在表達時間、表達部位、表達數量及表達産物結構等方面發生了異常，就可以導緻細胞_____并出現惡性轉化。

25．許多已定性的人類癌基因往往與從緻癌的RNA病毒中分離出的_____有一定的關聯。

26．稱為反轉錄病毒的RNA分子在反轉錄酶的作用下可将RNA反轉錄為DNA，這種病毒DNA可以_____到人（宿主）的染色體DNA中進行表達，并導緻惡性良性腫瘤的發生

27．從Rous肉瘤病毒中得到src癌基因的分析顯示，src癌基因并不是病毒本身的基因，而是由其祖先病毒經轉導而攜帶出的_____，這個相應的宿主基因就是原癌基因。

28．細胞中正常的_____又被稱為細胞癌基因（c-onc）。

29．原癌基因的蛋白産物在信号轉導和細胞生長、增殖、分化的調控方面起重要作用，當這些調節或轉導發生改變時，細胞即可能發生_____。

30．蛋白激酶類細胞癌基因的産物為某種_____，與生長因子結合後，形成蛋白質酪氨酸激酶，觸發細胞内的一系列反應。

31．信号傳遞蛋白類細胞癌基因可進一步分為兩種：其一是與膜相聯系的，它們的産物為一類_____，其二是細胞質的，它們的産物是一類_____。

32．不同的癌基因其激活的機制與途徑不同，一般分為四類：_____、_____、_____和_____。

33．某些視網膜母細胞瘤患者的基因突變是由于_____。

34．惡性良性腫瘤組織中的DNA樣本隻含有一對13号同源染色體中一條染色體上的等位基因，表現出_____的完全表現。

35．研究證明惡性惡性良性腫瘤的發生是多步驟的，涉及多種相關基因包括癌基因和抑癌基因的變異。大多數惡性惡性良性腫瘤的發生與_____和(或)_____有關。

（三）是非判斷題

1．惡性良性腫瘤泛指由一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物，又稱為癌症。

2．在遺傳性惡性惡性良性腫瘤中，基因的種系突變起到了主要的作用。

3．惡性良性腫瘤多克隆細胞群中，染色體數目最多的克隆構成惡性良性腫瘤的幹系。

4．在惡性良性腫瘤的發生發展過程中，由于細胞有絲分裂異常并産生部分染色體斷裂與重接，形成了一些結構特殊的染色體，稱為特異性标記染色體。

5．在人類惡性良性腫瘤中癌基因激活有三種遺傳機制：突變、基因擴增及染色體重排。

6．均質染色區和雙微體都是基因通過其在基因組内異常擴增的産物。

7．在血液系統中，染色體重排主要通過原癌基因的轉錄激活或産生融合基因兩種機制緻瘤。

8．惡性良性腫瘤發生過程中，體細胞突變和克隆選擇模式說明惡性良性腫瘤在構成上是單克隆的。

9．二次突變假說認為，遺傳性惡性良性腫瘤病例中，第一次突變發生于胚胎細胞，并且傳遞給胚胎發育的每一個體細胞，而第二次突變随機發生在體細胞中。

10．多步驟緻癌假說認為，惡性惡性良性腫瘤的發生是一個多階段逐漸演變的過程，惡性良性腫瘤細胞是通過一系列進行性的改變而逐漸變成惡性的。

（四）名詞解釋題

1．癌家族（cancer family）

2．家族性癌（familial cancer）

3．原癌基因（pro-oncogene，POG）

4．幹系與旁系（stemline and sideline）

5．衆數（modal number）

6．二次突變假說（two-hit theory）

7．特異性标記染色體（specificity marker chromosome）

8．Ph染色體（Philadelphia chromosome）

9．多步驟緻癌（multistep carcinogenesis）假說

10．惡性良性腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）

11．癌基因（oncogene）

12．标志染色體（marker chromosome）

（五）問答題

1．癌基因有哪幾類？

2．癌基因有哪幾種激活方式？

3．有關惡性良性腫瘤發生的遺傳機制有哪些主要學說？

4．什麼是惡性良性腫瘤發生的單克隆起源假說？有哪些支援證據？

5．說明惡性惡性良性腫瘤發生與染色體不穩定綜合征。

6．說明惡性惡性良性腫瘤發生與染色體異常的關系。

7．試述原癌基因按其産物功能分類及其各自功能。

8．說明惡性惡性良性腫瘤發生的多步驟遺傳損傷學說。

9．說明p53 的功能及其失活機制。   

三、參考答案

（一）選擇題

 1．E    2．B    3．E   4．C    5．C    6．D    7．B    8．E    9．A  10．C

11．E   12．B   13．D   14．E   15．B   16．C   17．A   18．B   19．C   20．D

21．E   22．A   23．B   24．C   25．A   26．B   27．C   28．D   29．E   30．A

31．B   32．C   33．D   34．E   35．A   36．D   37．E   38．A   39．B   40．C

41．D   42．A   43．E   44．A    45．C   46．D   47．B  48．B   49．C   50．E

（二）填空題

1．幹系；衆數

2．标記染色體

3．Ph染色體。

4．雙微體

5．惡性良性腫瘤抑制基因

6．染色體異常

7．非整倍體

8．幹系；衆數；旁系

9．标志染色體

10．标志染色體

11．費城染色體，即Ph染色體

12．95％

13．AR遺傳

14．單基因

15．染色體不穩定性；基因組不穩定性

16．斷裂并易形成結構畸變；微核結構；姐妹染色單體交換（SCEs）；斷裂性突變；四射體結構

17．AR遺傳病

18．上皮鱗狀細胞或基底細胞的皮膚癌

19．極敏感

20．核苷酸切除修複途徑缺陷

21．AR遺傳病

22．染色體不穩定；染色體斷裂

23．基因的改變；癌基因

24．無限增殖

25．病毒癌基因（v-onc）

26．整合

27．宿主基因

28．原癌基因

29．惡性轉化

30．生長因子受體

31．蛋白質酪氨酸激酶；蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶

32．點突變；染色體易位；基因擴增；病毒誘導與啟動子插入

33．13q14.1-q14.2區域的缺失或易位

34．雜合性丢失（LOH）或缺失基因

35．癌基因的活化；抑癌基因的失活

（三）是非判斷題

1．錯     2．對     3．錯      4．錯     5．對     6．對    7．對

8．對     9．錯     10．對

（四）名詞解釋題

1．癌家族是指一個家族中多個成員患有同一種遺傳性惡性惡性良性腫瘤。

2．家族性癌通常表示一個家族的多個成員患有惡性惡性良性腫瘤，而不一定是遺傳性的，所患惡性良性腫瘤種類各異。

3．存在于正常細胞中，在适當環境下被激活可引起細胞惡性轉化的基因。

4．在惡性良性腫瘤多克隆細胞群中，占主導數目的克隆構成惡性良性腫瘤幹系，幹系惡性良性腫瘤細胞的染色體數目稱為衆數。

5．指惡性良性腫瘤細胞幹系的染色體數目稱為衆數。

在惡性良性腫瘤多克隆細胞群中，占主導數目的克隆構成惡性良性腫瘤幹系，占非主導數目的克隆稱為旁系。

6．二次突變假說假設視網膜細胞瘤是由兩個獨立與連續的基因突變産生的，即二次突變事件引起的。遺傳性惡性良性腫瘤病例中，第一次突變發生于生殖細胞，并且傳遞給胚胎發育的每一個體細胞，而第二次突變随機發生在體細胞中。在這種情況下，雙側視網膜的細胞都有可能發生第二次突變并形成惡性良性腫瘤。相比之下，非遺傳性視網膜母細胞瘤是同一個體細胞發生兩次獨立的突變，因而在雙側視網膜都發生二次突變的可能性較小。

7．在惡性良性腫瘤的發生發展過程中，由于細胞有絲分裂異常并産生部分染色體斷裂與重接，形成了一些結構特殊的标志染色體，其中有一小部分能夠在惡性良性腫瘤細胞中穩定遺傳，稱為特異性标志染色體，與惡性良性腫瘤的惡性程度及轉移能力密切相關。

8．在慢性髓細胞性白血病（CML）中發現了一條比G組染色體還小的異常染色體，稱為Ph染色體。約95%的慢性髓細胞性白血病細胞攜有Ph染色體，它可以作為CML的診斷依據。

9．多步驟緻癌假說又稱多步驟損傷學說（multistep theory），細胞癌變往往需要多個癌相關基因的協同作用，要經過多階段的演變，其中不同階段涉及不同的癌相關基因的激活與失活。不同癌相關基因的激活與失活在時間上有先後順序，在空間位置上也有一定的配合，是以癌細胞表型的最終形成是這些被激活與失活癌相關基因的共同作用結果。

10．指正常細胞中抑制惡性良性腫瘤發生的基因，也稱抑癌基因或隐性癌基因，例如p53， p16等。

11．能夠使細胞發生癌變的基因，例如src ，H-ras等。

12．指較多地出現在某種惡性良性腫瘤的細胞内、結構異常的染色體。

（五）問答題

1．按照其産物功能不同可以分為5大類：①生長因子：生長因子是分泌性多肽，做為細胞外信号可以刺激靶細胞的增殖。幾乎所有的靶細胞都具有和相應生長因子相結合的受體；②生長因子受體：一些病毒癌基因來自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生長因子受體的變異，生長因子受體基因的突變或異常表達都可以使它們轉化為癌基因；③信号轉導因子：許多原癌基因都是信号轉導通路的組成部分，信号轉導因子由于突變可轉變為癌基因，使其活性不受控制，繼而使細胞出現無限增殖；④轉錄因子：轉錄因子是一種能夠調節目的基因或基因家族表達的核蛋白，許多原癌基因屬于轉錄因子家族；⑤程式性細胞死亡調節因子：正常組織在細胞增殖與死亡之間的調節有一種平衡。在正常胚胎形成及器官發育中，程式性細胞死亡是一個重要的調節機制。研究發現不受程式性細胞死亡調節的細胞可使細胞産生無限增殖并容易形成惡性良性腫瘤。

2．①突變：突變的原癌基因通過其編碼的蛋白質結構的改變而激活。這些變異通常涉及一些關鍵的蛋白調節區域，導緻突變蛋白不受調控并出現持續性激活。各種類型的基因突變如堿基替換、缺失或插入，都有可能激活原癌基因；②基因擴增：基因擴增是指基因組中某個基因拷貝數的增加，其最初是在研究對生長抑制藥物有抗藥性的惡性良性腫瘤細胞系時發現的。基因通過其在基因組内異常擴增，引起核型改變，包括均質染色區和雙微體；③染色體重排：在造血系統惡性惡性良性腫瘤及實體瘤中經常可檢測到染色體重排。這些重排主要是染色體易位，其次是染色體插入。包括基因激活和基因融合。

3．有關惡性良性腫瘤發生的遺傳機制學說主要有惡性良性腫瘤發生的單克隆起源假說，惡性良性腫瘤發生的染色體理論，惡性良性腫瘤發生的癌基因理論，惡性良性腫瘤發生的惡性良性腫瘤抑制基因理論（Knudson的二次突變假說），惡性良性腫瘤的多步驟遺傳損傷學說。

4．什麼是惡性良性腫瘤發生的單克隆起源假說？有哪些支援證據？

惡性良性腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說惡性良性腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群，這稱為惡性良性腫瘤的單克隆起源學說。最初是一個關鍵的基因突變或一系列相關事件導緻單一細胞向惡性良性腫瘤細胞的轉化，随後産生不可控制的細胞增殖，最後形成惡性良性腫瘤。

白血病和淋巴瘤的分子水準分析表明所有的淋巴瘤細胞都有相同的免疫球蛋白基因或T細胞受體基因重排，提示它們來源于單一起源的B細胞或T細胞。女性X連鎖基因的分析提供了惡性良性腫瘤克隆性的最初證據。盡管女性的所有細胞都包含兩條X染色體，在早期胚胎形成中一條随機失活。是以每一位女性在細胞構成上來說是嵌合的，一部分細胞中為其中一條X染色體失活，另一些細胞中則是另外一條X染色體失活。如果一條X染色體上的基因與另一條X染色體上的等位基因不同，就可以區分這兩種細胞。通過對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）基因雜合子女性的研究發現，一些惡性惡性良性腫瘤的所有癌細胞都含有相同失活的X染色體，表明他們是單一細胞起源。

5．人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現的綜合征多具有常染色體隐性(AR)、常染色體顯性(AD)和X連鎖遺傳特性，統稱為染色體不穩定綜合征，它們具有不同程度的易患惡性惡性良性腫瘤傾向。例如Fanconi 貧血症(FA)、共濟失調毛細血管擴張症(AT)、着色性幹皮病（XP0和Bloom綜合征(BS)等。

以着色性幹皮病為例，這是一種罕見的、緻死性AR遺傳病，發病率為1/250000。XP的主要臨床特點為早發的起源于皮膚上皮鱗狀細胞或基底細胞的皮膚癌，此外還包括性發育不良、生長遲緩、伴智力低下的神經異常、小頭和神經性耳聾。XP患者皮膚有許多色素斑點，也常常是皮膚癌的發生部位;此外，也易患其他一些癌症,包括惡性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等。他們對光極敏感，皮膚、眼和舌部易受損。在正常情況下，紫外線(UV)輻射促使相鄰嘧啶形成穩定的連接配接，如T與T連接配接（T—T），C與T連接配接（C—T），C與C連接配接（C—C）。這種成對共價連接配接的核苷酸稱為二聚體。在這三種類型的二聚體中，胸腺嘧啶二聚體T—T出現頻率最高。UV也可導緻其他類型的核苷酸交聯。除此之外，一些化合物也具有核苷酸交聯劑的作用，另一些種類的化合物可為DNA堿基添加化學基團。二聚體核苷酸交聯和核苷酸特異側基破壞了染色體結構并導緻突變。核苷酸切除修複（NER）系統切除這些受損的DNA核苷酸并重建正常核苷酸序列。由于XP患者核苷酸切除修複途徑缺陷，XP細胞對UV輻射高度敏感。XP患者至少分為7種互補型，A至G（也稱為XP變異型），推測至少有7種不同的基因産物參與NER。絕大多數已知XP基因突變使NER系統失去功能并導緻UV誘導的細胞癌變。

6．大多數人類惡性惡性良性腫瘤中發現伴有染色體數目或結構的異常。惡性良性腫瘤細胞的核型多伴有染色體數目的改變，大多是非整倍體：其中包括超二倍體﹑亞二倍體﹑亞三倍體﹑亞四倍體。染色體數目在三倍體以上者稱為多倍體。實體瘤染色體數目多為三倍體左右。此外，惡性良性腫瘤細胞核型中亦頻發染色體的結構異常。在惡性良性腫瘤的發生發展過程中，由于惡性良性腫瘤細胞的增殖失控等原因，導緻細胞有絲分裂異常并産生部分染色體斷裂與重接，形成了一些結構特殊的染色體，稱為标志染色體。

染色體數目或結構改變可能導緻不同的分子事件發生，包括基因的激活、失活、轉錄調節異常、擴增、缺失、并導緻基因及相關區域的改變。這些變化可能涉及癌或抗癌基因順序、選擇性代謝途徑控制區、組織特異分化調節，還有編碼生長調節因子的基因或細胞—細胞互相作用表面膜分子等，通過改變細胞的生長與分化并使受累細胞克隆惡性良性腫瘤樣增殖。從血液系統惡性惡性良性腫瘤所獲研究結果來看，可以假定，在不同惡性良性腫瘤中所見潛在轉化序列（細胞的原癌基因）的結構和功能的改變可能是受染色體變化的影響。遺憾的是，除了神經母細胞瘤細胞的均質染色區和雙微體(HSR和DM)可見N-MYC基因擴增，以及與7号染色體的重複和結構改變相關的上皮生長因子受體（EGFR）和EGFR基因（基因定位于7号染色體上）的過表達外，關于染色體介導的原癌基因改變在人類實體瘤中的作用尚缺乏明确的證據。與此相反，許多研究證明了正常染色體對惡性細胞表型的抑制作用。染色體介導的惡性良性腫瘤抑制作用表明,有些基因（惡性良性腫瘤抑制基因或惡性良性腫瘤相關基因）顯著阻抑細胞水準的惡性表型表達。這些基因的純合丢失或失活對惡性良性腫瘤的形成産生了重要作用。

7．按照其産物功能不同可以分為5大類：①生長因子：生長因子是分泌性多肽，做為細胞外信号可以刺激靶細胞的增殖。幾乎所有的靶細胞都具有和相應生長因子相結合的受體；②生長因子受體：一些病毒癌基因來自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生長因子受體的變異，生長因子受體基因的突變或異常表達都可以使它們轉化為癌基因；③信号轉導因子：許多原癌基因都是信号轉導通路的組成部分，信号轉導因子由于突變可轉變為癌基因，使其活性不受控制，繼而使細胞出現無限增殖；④轉錄因子：轉錄因子是一種能夠調節目的基因或基因家族表達的核蛋白，許多原癌基因屬于轉錄因子家族；⑤程式性細胞死亡調節因子：正常組織在細胞增殖與死亡之間的調節有一種平衡。在正常胚胎形成及器官發育中，程式性細胞死亡是一個重要的調節機制。研究發現不受程式性細胞死亡調節的細胞可使細胞産生無限增殖并容易形成惡性良性腫瘤。

8．目前認為，惡性惡性良性腫瘤的發生是一個多階段逐漸演變的過程，惡性良性腫瘤細胞是通過一系列進行性的改變而逐漸變成惡性的。在這種克隆性演化過程中，常積累一系列的基因突變，可涉及不同染色體上多種基因的變化，包括：癌基因、惡性良性腫瘤抑制基因、細胞周期調節基因、細胞凋亡基因及維持細胞基因組穩定性的基因等。這些基因的變化，有的是從種系細胞由遺傳得來，有的則是從體細胞由環境因素引起而後天獲得的，故癌症有遺傳性和散發性之别。在惡性良性腫瘤進展過程中，惡性良性腫瘤細胞群中常有另外的基因突變發生，授予細胞選擇性優勢，例如更快速的生長，或具有侵犯和轉移的特性，使它們在惡性良性腫瘤細胞群中占據優勢（成為顯性），該過程稱為克隆性選擇。通過克隆性選擇，惡性良性腫瘤變得更快速生長和增加惡性表型。在多步驟損傷學說的基礎上，目前将緻癌過程分為3個階段：啟動期，促進期和進展期。

 9．p53是一種惡性良性腫瘤抑制基因，也稱抑癌基因，隐性癌基因。p53 基因定位于17p13.1，長20kb，含有11個外顯子，編碼393個氨基酸殘基組成的分子量為53kDa的蛋白。p53基因的突變常發生在結腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多種惡性良性腫瘤中。事實上，與目前已知的任何一種惡性良性腫瘤抑制基因或癌基因相比，p53基因在50%左右的人類惡性惡性良性腫瘤中存在變異，占第一位。最初人們認為p53基因是癌基因，但是後來發現某些惡性良性腫瘤中的P53蛋白與正常的p53基因編碼的蛋白不同。經過一系列的研究終于證明了p53基因是一種惡性良性腫瘤抑制基因。p53基因通過P53蛋白展現其功能。野生型P53蛋白是核内的一種磷酸化蛋白，作為轉錄因子可與特異的DNA序列結合。一定的外界刺激如DNA損傷、應激等可引起細胞内P53蛋白水準升高，激活一系列下遊靶基因的轉錄，誘導細胞周期G1期阻斷、誘導細胞凋亡、誘導細胞分化、保護基因組的完整性以及抑制惡性良性腫瘤細胞的生長等。

p53基因功能失活機制有以下幾種：①p53基因自身突變，導緻p53喪失與DNA結合的能力，這是 p53基因失活的最重要機制;②MDM2癌基因的負調節。MDM2是P53蛋白的靶基因，P53蛋白刺激MDM2基因的表達，而MDM2蛋白可與P53蛋白（野生型或突變型）結合，抑制P53蛋白介導的反式激活、增殖抑制和誘導凋亡的功能，同時MDM2蛋白可以催化P53蛋白的降解，進而形成一個回報調節環，負調節P53蛋白的活性;③P53蛋白與癌蛋白之間的互相作用可能是其失活的另一重要原因。DNA惡性良性腫瘤病毒蛋白如SV40大T抗原、腺病毒E1B轉化蛋白等，均可以和P53蛋白結合，抑制其功能活性并促進其降解。由于p53基因在惡性良性腫瘤發生發展以及診斷治療中的重要作用，2003年10月我國科學家已将其制成世界首個基因治療藥物，正逐漸在臨床推廣。

                                                    (傅松濱)