看清腦聯接 探索“小宇宙”

-記住國家自然科學基金的中國創新研究小組項目"生物醫學光子學"

生物醫學光子學創新研究組照片（前排左為羅清明）。研究團隊地圖

記者 張雙虎

"信心是我們看不到的，而這種信心的回報就是看到我們相信的東西。中國科學院院士、海南大學校長羅清明有一個很大的夢想——看清腦，懂它。

在國家自然科學基金的持續支援下，羅清明團隊以非凡的信念和奉獻精神，以"螞蟻啃骨頭"的韌性，從冷呼叫跨學科研究20多年來，一直組成了一支具有國際影響力的研究團隊。近年來，他們的持久性和持久性得到了回報：該團隊的全腦定位系統（BPS）已經能夠在亞細胞分辨率水準下精細地觀察整個大腦，他們的高清成像技術（HD-fMOST）已經能夠清楚地看到神經元的連接配接并"通過太陽看到恒星"。

解構"最後的邊疆"

人類通過大腦識别世界，但對認知世界的大腦知之甚少。

人腦是一個由1000億個神經元和1015個神經連接配接組成的複雜神經網絡。與此同時，大腦是一個無法觸摸的"禁區"，人們無法弄清楚裡面有什麼或發生了什麼。是以，大腦被稱為人類認識自然的"最後邊疆"，腦科學研究已成為全世界科技人員競争的前沿。

"研究大腦的結構和功能是人類了解自我存在、自我潛能和自我限制的重要過程。"每天呼吸、心跳、繁殖、聽覺、看、感外的基本功能，并不是大腦中數百億個神經元的結果，"羅告訴《中國科學報》。一旦發生異常的大腦，它可能導緻身體疾病（嚴重情況下危及生命）和精神障礙（抑郁症，帕金森綜合征等）。"

為了了解大腦，為了了解這些神經網絡是如何交織在一起的，以及當意識和行為出現時，神經元在"黑暗中"做了什麼，科學家們需要首先觀察大腦——繪制大腦連接配接圖。

羅清明解釋說，繪制大腦連接配接可以幫助科學家解構整個大腦中的神經網絡，弄清楚神經元來自哪裡，它們去哪裡，它們如何形成網絡以及它們執行什麼功能，神經元有多少種類型，最基本的功能單元是什麼，神經網絡的特征是什麼，以及如何從結構到功能"連接配接"。

"類似于晶片逆向工程，基于大腦連接配接映射，通過對大腦神經元網絡的提取和分析，可以幫助科學家了解大腦是如何工作的，神經元和神經元網絡的工作機制，幫助大腦智能産品設計。"從腦部疾病防治的角度來看，有了腦連接配接圖，'維護'就友善多了，"羅說。當然，我們也可以基于大腦連接配接圖優化、增強、開發或應用大腦智能。"

在太陽旁看星星

世界各地的科學家都在孜孜不倦地工作，以"看到"大腦。國際上對大腦映射的研究包括功能性磁共振成像（fMRI），電鏡等，"FMRI無法區分每個神經元，就像'看霧中的花朵'一樣。電子鏡隻能看到神經元的一部分，比如"看到樹木看不到森林"。駱家輝說。

2010年，在多個科學基金和其他項目的支援下，羅清明的團隊發明了微光學切片斷層掃描（MOST），通過對小鼠大腦中3%至5%的神經元進行染色，獲得了世界上第一套小鼠全腦圖譜。

"我們設定的目标是，老鼠的大腦，花生米的大小（約1立方厘米），在大腦的每個部分都有一個比1立方微米更好的分辨率（這樣可以看到每個神經元）。"需要将10，000多層老鼠的大腦切成10，000多層，而切成1微米是一項艱巨的挑戰，"羅先生說。

在切割老鼠的大腦時，必須使用自然界中最堅硬的材料，即鑽石刀。在項目的早期階段，工具損壞是研究人員頭疼的問題。"一旦你運作裝置，切削刃很快就會被注意到，更不用說穩定地切割數百個小時了。"刀具損壞的原因有很多，例如刀具，切削樣品，切削參數，切削系統的剛度，外部振動效應，"該小組成員Anan Li說。由于以前沒有人這樣做過，是以需要排除所有可能的原因。"

而且，這把金剛石刀隻能從國外定制，往往設計方案發過去了，花了幾個月的時間才拿到刀，這給研究帶來了很大的麻煩。

在長期的探索中，團隊不斷修改技術路線，提出新的實施方式。2013年，他們建立了熒光顯微鏡切片斷層掃描方法和技術（fMOST），并于2016年實施了雙色成像（dfMOST），其中可以看到神經元以及它們的位置。類似GPS的全腦定位系統（BPS）;在2021年，他們将提高圖像信噪比，就像他們可以"通過太陽看到恒星"并開發更高分辨率的成像技術（HD-fMOST）一樣。更清楚地看到神經元的連接配接，并解決一系列問題，例如大量資料壓縮。

"這項研究最大的亮點是全腦定位系統技術。"這是目前在大腦中觀水準上最穩定，最可靠的體細胞分辨率和資料品質成像技術，并且十多年來一直保持國際領先地位，"洛克說。"

學生成為老師

在集團大型實驗室的兩側，挂着中國科學院院士楊福家和楊淑子的題詞——"追求卓越"和"為國效力"。

"我們也用這個（銘文）作為我們的目的。小組成員李湘甯說："學習中遇到的困難和問題很多，隻有統一思想，提高認識，才能集中精力。"

高端科研儀器開發技術門檻高，工程要求複雜，創新難度大，很多技術難點需要三到五年以上才能突破，裡程碑式的成果滞後多年才能公布。在小組成員中，一些教師因職稱而推遲晉升，研究所學生是以推遲畢業。但他們都沒考慮到個人的得失，用"螞蟻啃骨頭"的堅韌，克服一個又一個的困難，最終實作團隊的目标。

"全腦定位系統的每個樣本實際上都需要在資料采集過程中進行一百萬次微成像。小組成員袁偉說，"在研發過程中，每一個細節總是要求100%接近，總是在思考是否是最好的解決方案，任何環節的松弛都可能影響最終的表現，這個過程是非常痛苦的。"

正是這種"折磨"過程的考驗和鍛煉，塑造了團隊的毅力，追求卓越，形成了冰冷的闆凳文化氛圍。

1999年，張志宏加入羅清明團隊，在科基金的支援下，開始了"攻關大隊"。從她最初參與的項目到她主持的關鍵項目以及她獲得國家傑出青年科學基金，她"在很多方面都得到了全面的鍛煉"。"可以說，創新研究組項目是人才發展的搖籃。"張志宏說。

作為羅清明的第一批博士生和團隊的第一批成員，張志宏也在成長的過程中培養了"第二代科研人才"，她的博士生成為優秀學者，獲得了國家自然科學基金的中國傑出青年科學基金項目，并回歸團隊合作。

該小組"就像一個拼圖遊戲，每個人都有自己的專業領域，"該小組的成員傅玲說。正是憑借信念、毅力和努力，這群人"縫合"出他們想要看到的"宏偉夢想圖景"。

《中國科學》雜志：目前中國在腦科學研究領域的水準如何？

羅清明：總體來看，我國腦科學研究與發達國家還有一段距離，但在個别方向上，我們已與國際先進水準甚至領先。

《中國科學》：你的團隊現在是否開始研究人類的大腦，了解它對人類意味着什麼？

羅清明：腦科學走在人類科學的前沿。科學家們尚未正式開始在中觀水準上研究人類大腦。

了解大腦意味着我們可以看到大腦的宏觀、中觀和微觀結構，解釋神經結合連接配接和資訊交換過程，了解神經網絡在多個尺度上的動态行為，揭示大腦的資訊處理機制，甚至有希望建立一個健全的理論架構來解釋人類智能的形成。

了解大腦将解開思維和意識的奧秘，并将對人類健康、教育、科技、社會發展等産生重大影響。在健康方面，有助于進一步推進神經和精神障礙的分類，探索診斷、治療、治愈甚至預防阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的有效途徑，為有學習、睡眠、情感、智力等殘疾的人提供精準的醫療服務和個性化的幹預。在教育方面，将為促進人腦認知功能的發育和保護提供科學的理論依據，有利于個性化教育方案和評價機制的發展，進一步提高人群素質。在科技方面，将推動腦計算、腦晶片和腦機智能技術的發展，有助于模拟腦功能，開發更多人工神經網絡算法，實作更先進的人工智能，推動智能醫療裝置、虛拟現實和可穿戴技術的發展，帶動相關研究領域和行業的創新突破。 開啟新工業革命的新征程。在社會方面，它有助于回答生命和智力的起源問題，并進一步為人腦相關應用的應用開辟了更廣闊的前景，進而更好地滿足了人們對美好生活的向往。

《中國科學》雜志：請談談腦科學的方向，團隊下一個研究重點是什麼？

羅清明：要想做好事，首先要受益。生命科學的每一次發展都是以重大技術的進步為前提的，腦科學研究也不例外。我們将繼續關注腦科學研究的重大需求，以創新技術的發展為動力，努力取得更多原創成果。

來源：中國科學學報