近日，德國哥廷根大學(Georg-August-Universität Göttingen) Lutz Ackermann課題組報道了使用钴代替貴金屬催化劑，通過析氫反應（hydrogen evolution reaction，HER）代替化學氧化，高對映選擇性的實作了芳基的C-H活化反應。利用此钴介導的電催化過程，不僅可以高選擇性的實作C-C、C-N和C-O的建構，還可以實作藥物和農藥中常見的關鍵碳手性、軸手性以及膦手性立體中心的建構。相關成果發表在Science上，文章連結DOI：10.1126/science.adg2866。
（圖檔來源：Science）
在過去幾十年中，有機電催化作為一種環境友好的合成的政策，利用可再生的電能實作了一系列分子的合成。在這其中，電氧化C-H活化反應可以通過HER有效實作分子的後期修飾。與傳統的合成方法相比，其避免了利用化學計量的試劑來實作多步官能團轉化（Fig. 1A）。但是，在電催化中實作完全的選擇性控制僅取得了有限的成功。僅最近才在電合成中實作了過渡金屬催化的對映選擇性C-H活化過程。然而，目前已發展的方法僅局限于昂貴的4d金屬催化劑（Fig. 1B），并通過兩電子轉移過程實作轉化。而利用地球上含量豐富的第一排過渡金屬，通過單電子轉移過程實作對映選擇性C-H活化的電化學合成過程卻未有報道。最近，德國哥廷根大學Lutz Ackermann課題組發展了電氧化、钴催化的芳基C-H活化反應，以良好的化學選擇性、區域選擇性和對映選擇性分别建構了C-C、C-N和C-O鍵，并實作了藥物和農藥中常見的關鍵碳立體中心、軸手性立體中心以及膦手性立體中心的建構（Fig. 1C）。
（圖檔來源：Science）
首先，作者選用苯甲酰胺1和烯烴2作為模闆底物進行條件篩選（Fig. 2A）（Fig. 2B），發現當使用Co(OAc)2∙4H2O（20 mol%）, CPA1（(S)-BINOL phosphoric acid）（30 mol%）, BmimPF6（1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate）（0.05 M）, PivOH, 在DCE/t-AmOH（4:1）中80 oC反應24小時可以以70%的分離産率得到産物3（e.r. = 94: 6）（undivided cell, 0.20 mmol scale）。随後，作者對此轉化的底物範圍進行了探索（Fig. 2C）。實驗結果表明，一系列吸電子基（5, 6, 9, 13, 14, 15）和供電子基（4, 10, 11, 12）以及氧化敏感基團（8）等均可相容，以良好的對映選擇性實作了目标産物3-23（28-74%）的合成。接下來，作者通過控制實驗對反應機理進行了探索（Fig. 2D）。首先，作者在恒電流條件下實作了環金屬化的C-H活化絡合物Co(III)-C1的化學計量合成，并對該化合物進行了分離和表征。絡合物Co(III)-C1的化學計量轉化表明，電是高效和選擇性的形成産物的必要條件。此外，高分辨質譜（Fig. 2D）和紫外可見光譜電化學分析（Fig. 2E）進一步支援了多樣Co(III/IV/II)的存在，進而表明了钴- CPA1中間體的形成。是以，CPA1在钴中心的直接配位似乎比通過外球機理的對映選擇性誘導更加合理。KIE平行實驗（kH/kD ≈ 1.0）表明C-H鍵的斷裂并不是此反應的決速步驟。是以，作者利用不同濃度馬來酰亞胺的初始速率對數圖，探讨了遷移插入過程作為決速步驟的可能性。由于作者并沒有發現明顯的相關性，是以作者認為插入步驟相對較快（Fig. 2F）。相比之下，作者通過監測得出在不同電流下産物的形成具有直接的相關性。是以，電子轉移被認為是此轉化的速率決定因素。
（圖檔來源：Science）
基于上述電氧化、钴催化的螺環化反應（Fig. 2），作者又對非活化烯烴進行了探索。實驗結果表明烯烴的碳胺化過程代替螺環化，進而産生了一種互補的反應模式。并且作者發現利用salicyloxazoline類配體可以有效實作對映選擇性轉化（Fig. 3A）（Fig. 3B）。此外，作者通過條件篩選得出L-valinol衍生的配體L3為最優，在室溫下以良好的産率和對映選擇性、非對映選擇性實作了一系列手性二氫異喹啉酮25-32（74-94%）的合成（Fig. 3C）。為了評估該方法的實用性，作者對該反應進行了十克級規模合成，同樣保持了良好的反應效率和對映選擇性。值得注意的是，盡管反應規模顯著增加，但反應仍可以以89%的法拉第效率進行（Fig. 3D）。
（圖檔來源：Science）
接下來，為了探索此不對稱誘導反應體系是否可以應用于軸手性産物的建構，作者利用苯甲酰胺34和4-羟基炔酸酯35來探索C-N軸手性化合物36的合成（Fig. 4A）。通過DFT計算，作者得出化合物36中的C-N的轉動能壘為48.3 kcal/mol，由此表明其半衰期為t1/225°C為3.2 × 1018年（Fig. 4B）。在此電-氧化條件下（L5為配體，異丙醇為溶劑），可以以92%的産率和99.5:0.5的e.r.得到化合物36，且其結構通過單晶衍射得到了驗證（Fig. 4C）。接下來，作者對此轉化的底物範圍進行了考察。實驗結果表明，酰胺（36-38）和4-羟基炔酸酯（40-43）的不同取代均可相容（87-95%）。此外，該轉化在規模化合成（2.0 mmol）過程中同樣可以保持優良的反應效率和對映選擇性（80%, 99.5:0.5 e.r.）（Fig. 4D）。
（圖檔來源：Science）
最後，作者應用此體系實作了膦酰胺的去對稱化，進而實作膦手性中心的建構（Fig. 5）。實驗表明，雙齒配體L1可以有效誘導此對映選擇性脫氫C-H醚化過程，以良好的對映選擇性實作了手性膦酰胺45-48的合成（Fig. 5A）。除了C-O鍵形成反應之外，此對稱化過程還可以通過C-H和N-H活化實作與炔的環化，得到49-52（Fig. 5B）。此外，利用炔的C-H和N-H活化串聯，還可以通過C-C、C-N以及C-O鍵形成，高對映選擇性的實作了一系列多環膦手性化合物53-60（42-70%）的合成（Fig. 5C）。并且産物48和53的絕對構型通過單晶衍射得到了證明（Fig. 5D）。值得注意的是，此HER-偶聯的電氧化钴催化反應還可以使用商業可得的太陽能光伏電池進行，由此表明該方法對電流和電壓波動的穩健性（Fig. 5E）。
（圖檔來源：Science）
總結：Lutz Ackermann課題組報道了電氧化，廉價钴催化的對映選擇性芳基C-H活化反應。其利用HER代替化學氧化，通過脫氫C-H醚化和C-H、N-H環化，高對映選擇性的實作了一系列螺内酰胺、二氫異喹啉酮以及膦酰胺的合成。此對映選擇性钴電催化過程通過HER僅産生氫分子作為唯一的副産物，具有廣泛的應用潛力。
文獻詳情：
Tristan von Münchow, Suman Dana, Yang Xu, Binbin Yuan, Lutz Ackermann*. Enantioselective electrochemical cobalt-catalyzed aryl C–H activation reactions. Science, 2023, 379, 1036-1042. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg2866.