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背景
國内外慢性乙型肝炎（CHB）治療指南廣泛共識，實作HBsAg清除已成為臨床治愈的主要目标。但目前并沒有随訪超過10年的研究證明，HBsAg清除後發生肝功能失代償和肝癌（HCC）的長期風險會降低。近日，大陸香港中文大學黃麗虹教授團隊在Journal of Hepatology雜志上發表了一項研究，“Risk of hepatic decompensation but not hepatocellular carcinoma decreases over time in patients with hepatitis B surface antigen loss”，他們利用全港真實世界隊列研究發現，HBsAg清除後患者發生肝髒失代償的風險随着時間的推移明顯降低，而HCC風險仍持續存在，提示肝硬化和其他高風險患者仍有必要進行長期的HCC監測。
研究方法
該研究納入2000年1月至2020年12月期間，在中國香港地區範圍内、獲得HBsAg清除的CHB患者，并完成12年随訪。排除标準：年齡<18周歲；人口統計學資料不完整；急性乙型肝炎；合并其他肝病；HIV感染；HBsAg清除前發生HCC或者肝移植。主要研究終點為發生HCC；次要研究終點為肝髒失代償事件，包括腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病、肝腎綜合征、自發性細菌腹膜炎、肝移植和肝髒相關死亡。
此外，觀察HCC排除随訪6個月期間發生HCC患者，觀察失代償事件排除随訪6個月期間發生失代償事件患者。
研究結果
2000年1月至2020年12月期間，13021名CHB患者獲得HBsAg清除。HCC觀察隊列，排除3252例，共9769例納入分析（圖1A）；失代償觀察隊列，排除3381例，共9640例納入分析（圖1B）。
圖1. HBsAg清除患者的入排圖
（引自參考文獻）
HCC觀察隊列，随訪12年間共106（1.1%）例發生HCC，0-7年和8-12年間，分别有84例和22例發生HCC。HBsAg清除患者5年、7年和12年的HCC累積發病率（95% CI）分别為0.9%（0.7%-1.1%）, 1.3%（1.0%-1.6%）, 2.2%（1.8%-2.8%）（圖2A）。發生HCC的患者相較于非發生HCC患者年齡更大，男性和肝硬化的比例更高，谷丙轉氨酶（ALT）和肌酐更高，白蛋白和血小闆計數較低。
HBsAg清除7年前後每年平均累積發病率分别為0.20%和0.19%（圖2A）。從0-1年到11-12年，HBsAg清除後HCC的年粗發病率在1.7%-3.2%之間，随着時間的推移，輕微下降0.04%（95% CI: 0.13%-0.04%）（p = 0.265）（圖3A）。單因素分析發現，HBsAg清除超過7年與HCC風險降低無關（亞分布風險比（SHR）: 1.03; 95%CI: 0.64-1.66; P = 0.898）。多因素分析進一步發現年齡更大、男性、肝硬化和低血小闆計數與HBsAg清除後較高的HCC發生風險相關，而HBsAg清除超過7年與HCC風險降低無關（調整後SHR: 1.35; 95%CI: 0.83-2.19; P = 0.230）。
圖2. CHB患者實作HBsAg清除的累積發病率
（引自參考文獻）
失代償觀察隊列，随訪12年間共124（1.1%）例發生失代償事件，0-7年和8-12年間，分别有111例和13例發生HCC。HBsAg清除患者5年、7年和12年的HCC累積發病率（95% CI）分别為1.2%（1.0%-1.5%）, 1.7%（1.4%-2.1%）, 2.3%（1.9%-2.8%）（圖2B）。發生失代償患者相較于非發生失代償患者年齡更大，肝硬化和糖尿病的比例更高，ALT、總膽紅素和肌酐更高，白蛋白和血小闆計數較低。
HBsAg清除7年前後每年平均累積發病率分别為0.26%和0.12%（圖2B）。在0-1年到11-12年期間，HBsAg清除後失代償的年發生率在0.4%-4.7%之間，每年下降0.23% （95% CI: 0.40% - 0.06%）（p = 0.012）（圖3B）。單因素分析發現, HBsAg清除超過7年與失代償風險降低相關（SHR 0.46, 95% CI 0.26-0.83, p = 0.009）。多因素分析進一步證明，HBsAg清除超過7年與失代償風險降低獨立相關（校正後SHR: 0.55, 95% CI: 0.31-0.97, p = 0.039）。肝硬化和較低的白蛋白與較高的肝功能失代償風險相關。亞組分析，肝硬化和無肝硬化患者中，HBsAg清除後數年與肝功能失代償發展之間也出現類似的相關性。
圖3. 年粗發病率的長期趨勢
（引自參考文獻）
研究結論
CHB患者在HBsAg清除12年後，發生失代償的風險随着時間的推移而降低，然而，仍有不可忽視的肝癌風險，尤其是伴有肝硬化的男性患者。這提示我們在臨床實踐中，HBsAg長期清除的患者，尤其是肝硬化和伴有其他高危風險的人群，仍需進行長期的HCC監測。
參考文獻：Yip TC, et al. Risk of hepatic decompensation but not hepatocellular carcinoma decreases over time in patients with hepatitis B surface antigen loss. J Hepatol. 2022 Dec 2:S0168-8278（22）03314-1.
來源：肝膽情報官