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他山之石，可以攻玉。
戈謝病（Gaucher disease, GD）是一種罕見的常染色體隐性遺傳病，該病由于GBA基因突變導緻機體葡萄糖腦苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺、腦等髒器中的巨噬細胞溶酶體中貯積，形成“戈謝細胞”，導緻受累組織器官出現病變。約50%的GD患者在兒童期發病，延誤診治将造成不可逆的嚴重并發症，如骨危象、病理性骨折等，通常發病越早，其症狀越嚴重[1]，是以早期診治GD對提高療效、改善預後尤為關鍵。
全球各地區的GD發病率不盡相同，其中德系猶太人的人群發病率最高[2]，以色列有全球最大的戈謝病房（Shaare Zedek醫療中心），在GD早期診治方面積累了豐富的經驗。是以本次罕話戈謝-中外大咖圓桌會邀請了來自以色列Shaare Zedek醫療中心的Shoshana Revel-Vilk教授分享GD相關的早期診治及管理經驗，本文撷取精彩部分，與讀者共享。
警惕！這些症狀可能是戈謝病？
GBA基因突變後葡萄糖腦苷脂酶在溶酶體中進行了錯誤折疊，最終導緻酶活性缺乏及底物在溶酶體中貯積，形成“戈謝細胞”。累及骨髓時可導緻骨髓抑制，造成血小闆減少、貧血，并出現血小闆功能障礙，患者表現為出血傾向、紫癜、易疲勞等症狀；累及内髒時可引起肝脾腫大，進一步加劇貧血與血小闆減少，累及肺部時可造成肺部浸潤或肺動脈高壓；累及骨骼時可出現骨痛、骨危象、骨質疏松症、骨質稀少、骨壞死或病理性骨折，骨骼症狀往往發展成為不可逆病變，是以應盡早預見。
GD患兒還會出現生長發育延遲，具體表現為身材矮小、體重下降、牙齒萌發延遲、骨齡延遲、初潮延遲等；不僅如此，GD患者還可發現高鐵蛋白血症、免疫球蛋白水準增高、高密度脂蛋白膽固醇水準降低等發炎性表現。是以GD不僅是一種溶酶體貯積症，同時還是一種發炎性疾病。值得一提的是，近年來發現GD與帕金森病之間存在關聯[3]，是以帕金森病的家族史可以為GD的診斷提供線索。
圖1 GD患者臨床表現
上述症狀主要出現于GD中的非神經病變型（Ⅰ型），此外GD還可出現神經系統受累，根據疾病進展的速度又可分為急性神經病變型（Ⅱ型）及亞急性或慢性神經病變型（Ⅲ型），其中Ⅲ型又可分為Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc3種亞型。在神經系統受累表現中凝視麻痹是非常重要的體征，Shoshana Revel-Vilk教授在講述過程中展示了這種體征的具體表現：患者雙眼出現同向注視運動障礙，檢查過程中要求繞行時患者隻能直行，這種凝視麻痹往往可以被平滑跟蹤或前庭眼反射克服，嚴重時患兒可出現眼球固定。除眼球運動障礙以外，部分神經病變型GD患者還可出現認知障礙、運動和協調障礙、共濟失調、口吃、吞咽困難、行為異常等症狀，嚴重時可出現進行性肌陣攣癫痫和脊柱後凸[4]。
應用生物标志物，助力實作GD早期診斷
早期明确診斷和分型能夠更好地對GD患者進行治療與管理。在診斷GD的過程中，由于大多數患者的臨床症狀多不具備特異性，是以可以借助血液中葡萄糖腦苷脂酶水準、基因學分析、生物标志物進行确診。使用幹血紙片法（DBS）便可進行上述三項檢測，創傷性小，快速、簡便且敏感度高，是以在臨床上被廣泛應用，而骨髓穿刺為有創性檢查，操作複雜，且敏感性并不高，是以并不被推薦用于戈謝病的确診。
使用DBS進行葡萄糖腦苷脂酶檢測并不十分準确，是以Shoshana Revel-Vilk教授介紹在臨床中他們更多應用生物标志物對GD進行診斷。殼三糖苷酶是一種有效的診斷性生物标志物，但該生物标志物存在較大局限性，部分患者（5%-6%）中殼三糖苷酶表達缺失[5]，是以目前多應用葡萄糖鞘氨醇（lyso Gb-1）進行新生兒篩查，lyso Gb-1在DBS中檢測的敏感度為100%，特異度為92%，能夠在最大程度上減少漏診率，同時監測lyso Gb-1水準可用于随訪監測治療效果。國際GD工作組（IWGGD）在指南中提供了GD的診斷流程[6]：
圖2 GD診斷流程
在以色列，如何實作GD的科學化管理？
早期診斷GD可以避免不必要的有創性檢查，如骨髓活檢及肝髒活檢等，同時有助于提前為患兒制定治療決策，避免出現不可逆的并發症。更重要的是，當診斷出一例GD患兒後，能夠幫助該患兒的夫婦不再生出另一名GD患兒。但目前診斷現狀仍不容樂觀，根據統計，有六分之一的GD患者報告稱從第一次咨詢至最後确診至少花了7年之久，确診前需要咨詢8位以上的醫生[7, 8]。
在Shaare Zedek醫療中心，約一半GD患者于兒童/青少年時期得到确診。當出現明顯症狀而被确診時往往病情已經進展到非常嚴重的地步，但通過新生兒篩查确診的兒童患者病情則沒有那麼嚴重，是以新生兒篩查對于早期診療非常重要。通過新生兒篩查确診GD後，會定期追蹤患兒并對各個系統的症狀進行評分，以便在症狀初顯時予以及時治療。當患兒出現神經系統受累表現時，醫療人員會幫助他們進行語言學習。
想要達到早期診斷的目的，除了開展宣傳教育、提高疾病認知外，Shoshana Revel-Vilk教授介紹他們目前正在研究基于各種不同症狀、檢測結果的算法或評分系統，或開發機器學習來輔助診斷以實作疾病的早期預警。Shoshana Revel-Vilk教授提到，隻有在掌握GD的臨床表征與檢測手段的基礎上多加思考，才能夠從人群中早期識别并準确診斷出GD患者，提高患者的生活品質，對其進行科學化管理。
參考文獻：[1]中華醫學會兒科學分會内分泌遺傳代謝學組, 中華醫學會兒科學分會血液學組, 中華醫學會醫學遺傳學分會,等. 中國兒童GD診治專家共識(2021)[J]. 中華兒科雜志, 2021, 59(12):7.[2]Mistry P K, Cappellini M D, Lukina E, et al. A reappraisal of Gaucher disease-diagnosis and disease management algorithms[J]. Am J Hematol, 2011,86(1):110-115.[3]PMcMahon B, Aflaki E, Sidransky E. Chaperoning glucocerebrosidase: a therapeutic strategy for both Gaucher disease and Parkinsonism[J]. Neural Regen Res, 2016,11(11):1760-1761.[4]Schiffmann R, Sevigny J, Rolfs A, et al. The definition of neuronopathic Gaucher disease[J]. J Inherit Metab Dis, 2020,43(5):1056-1059.[5]Boot R G, Renkema G H, Verhoek M, et al. The human chitotriosidase gene. Nature of inherited enzyme deficiency[J]. J Biol Chem, 1998,273(40):25680-25685.[6]Dardis A, Michelakakis H, Rozenfeld P, et al. Patient centered guidelines for the laboratory diagnosis of Gaucher disease type 1[J]. Orphanet J Rare Dis, 2022,17(1):442.[7]Mehta A, Belmatoug N, Bembi B, et al. Exploring the patient journey to diagnosis of Gaucher disease from the perspective of 212 patients with Gaucher disease and 16 Gaucher expert physicians[J]. Mol Genet Metab, 2017,122(3):122-129.[8]Mistry P K, Sadan S, Yang R, et al. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among hematologists-oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention[J]. Am J Hematol, 2007,82(8):697-701.
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