截止2022年，有18名宇航員在執行飛行任務中犧牲，共4次事故，均造成全體乘員死亡。
一、飛行過程中的緻命事故
1.聯盟1号任務事故
1967年4月23日，蘇聯宇航員弗拉基米爾·米哈伊洛維奇·科馬羅夫執行聯盟1号任務。但是聯盟1号從入軌的一刻起就發生了一系列故障。地面跟蹤站通過分析飛船發回的資料發現，飛船的一個太陽能電池闆沒有展開，45K太陽敏感器也不能工作。這使得電池将很快耗盡，而太陽敏感器失靈使飛船隻能依靠手動控制再入。蘇聯政府被迫取消了原定的對接計劃。1967年4月24日在傳回的過程中由于故障降落傘無法打開，飛船高速撞擊地面導緻宇航員死亡。
圖為科馬洛夫上校
2.聯盟11号任務
1971年6月6日，三位蘇聯宇航員：指令長格奧爾基·多布羅沃爾斯基，實驗工程師維克托·帕察耶夫，飛行工程師弗拉季斯拉夫·沃爾科夫乘坐聯盟11号載人航天器在拜科努爾航天發射場點火升空。該飛船執行的任務十分重要：按計劃，聯盟11号應與蘇聯發射的世界上第一個長期在軌的空間站禮炮1号對接，并讓3名宇航員進入空間站站内。聯盟11号飛船于1971年6月7日與禮炮1号成功對接。6月7日10時45分，3名宇航員成功進入空間站。
1971年6月30日，前蘇聯聯盟11号宇宙飛船傳回艙再入大氣層，因分離時傳回艙的壓力閥門被震開導緻密封性能被破壞，傳回艙内的空氣從該處洩漏，艙内迅速減壓，緻使三名宇航員因急性缺氧、體液沸騰而死亡。
此次事故後，所有太空飛行器增加了1套生命保障裝置，并規定在上升、傳回段必須穿上太空服。
1971年蘇聯為聯盟11号發行的紀念郵票
3.STS-51-L航天飛機任務（挑戰者号航天飛機）
1986年1月28日，7位宇航員：指令長迪克·斯科比，飛行員邁克爾·約翰·史密斯，有效載荷專家格裡高利·賈維斯和克裡斯塔·麥考利芙，3位任務專家鬼冢承次、羅納德·麥克内爾、朱迪斯·蕾斯尼克乘坐“挑戰者号”航天飛機點火升空，原定計劃用慣性上面級部署跟蹤和資料中繼衛星TDRS-B，用于和同類衛星協作來與軌道器不間斷通信。乘組還計劃研究經過太陽附近的哈雷彗星，部署并回收SPARTAN衛星。
（前排左起）史密斯、斯科比、麥克内爾；（後排左起）鬼冢承次、麥考利芙、賈維斯、蕾斯尼克
在美國佛羅裡達州上空剛起飛73秒的挑戰者号航天飛機發生解體，機上7名機組人員喪命。解體後的殘骸掉落在美國佛羅裡達州中部的大西洋沿海處。事故原因是右側固體火箭助推器的O型環密封圈失效，使得原本應該是密封的固體火箭助推器内的高壓高熱氣體洩漏。這批氣體影響了毗鄰的外儲箱，在高溫的燒灼下結構失效，同時也讓右側固體火箭助推器尾部脫落分離。最後，高速飛行中的航天飛機在空氣阻力的作用下于發射後的第73秒解體，機上7名機組人員無一幸免。
右側固體助推器散發灰煙
剛爆炸的“挑戰者号”航天飛機
事故導緻航天飛機計劃中斷32個月，羅納德·裡根總統成立羅傑斯委員會調查。美國政府1986年準許建造“奮進号”航天飛機接班，1990年建成并在兩年後首飛。航天飛機任務從此采用重新設計的固體助推器，乘組在飛升和再入期間需着壓力航天服。
1986年1月31日，裡根總統與第一夫人南希（左）出席遇難乘組追悼會
4.STS-107航天飛機任務（哥倫比亞号航天飛機）
2003年1月16日，7位航天員：指令長裡克·赫斯本德，飛行員威廉·麥庫爾，任務專家大衛·布朗，任務專家卡爾帕娜·喬拉，有效載荷指令長邁克爾·安德森，任務專家勞雷爾·克拉克，有效載荷專家伊蘭·拉蒙，乘坐“哥倫比亞号”航天飛機點火升空。
左起：布朗、赫斯本德、克拉克、喬拉、安德森、麥庫爾、拉蒙
2003年2月1日，哥倫比亞号在得克薩斯與路易斯安納上空再入大氣層，航天飛機外儲箱上的絕熱材料碎片在發射時因空氣動力脫落并擊中哥倫比亞号左翼前緣，損壞了再入時提供保護的航天飛機熱防護系統，哥倫比亞号是以失事。
脫落并損壞航天飛機機翼的左腳架泡沫斜坡細節
大約08:57時的哥倫比亞号，可見來自左翼及後方的尾流異常。圖檔由美國空軍的望遠鏡拍攝
事故調查委員會的建議書指出了若幹技術和管理問題。同挑戰者号事故一樣，航天飛機此後停飛兩年。國際空間站建造暫停，在STS-114前29個月内完全依靠俄羅斯聯邦航天局補給，在STS-121前41個月内替換人員也完全依靠俄航天局。在航天飛機複飛後，主要操作變化包括徹底的入軌檢查，确認航天飛機隔熱系統承受上升的能力，并準備好指定的救援任務，以防發現無法彌補的損壞。此後，除了2009年NASA透過STS-125升空任務修複位于高海拔低傾角軌道的哈勃太空望遠鏡之外，航天飛機隻前往國際空間站，以便在宇航員必要時就近作為避難所。
5.X-15驗證機事故
1967年11月15日，美國宇航員麥可·亞當斯乘坐X-15試驗機執行任務，在下降時開始尾旋，重力加速度到達15G（147m/s²），飛機在空中解體，殘骸散布在50平方英裡的範圍内，飛行員麥可·亞當斯不幸在這起意外中犧牲。2004年6月8日，人們在加州蘭茲堡附近，X-15座艙被發現的地方，為他豎立了一個紀念碑。除此之外亞當斯也被追绶宇航員之翼勳章。1991年，他的名字被放入佛羅裡達州肯尼迪太空中心的宇航員紀念館。
X-15驗證機
二、訓練或測試過程中的緻命事故
1.1961年3月23日，蘇聯第一組宇航員 瓦連京·邦達連科在訓練中由于個隔絕氣壓艙失火死亡。當時他在進行一項為期15天的隔絕氣壓倉實驗，艙内維持低氣壓，但氧氣含量超過50%。他無意間将一個用過的酒精棉團丢棄在了一個電磁爐上，但高含氧量讓火勢在密閉空間中迅速擴大，邦達連科的身體和臉部三度灼傷，16小時後傷勢過重去世。
2.1964年10月31日，美國第三組宇航員西奧多·弗裡曼在訓練中由于教練機墜毀死亡。當時弗裡曼駕駛T-38教練機從聖路易斯起飛前往休斯頓。當時他在聖路易斯完成訓練任務傳回基地，在艾靈頓聯合基地進場時發生墜機意外。調查報告稱飛機撞上了一隻大雁，發動機旋即熄火停車。弗裡曼試圖駕駛飛機着陸，但并不成功，最後關頭他決定跳傘逃生，但當時飛行姿态為機頭向下，弗裡曼幾乎以水準的姿态從座艙中彈出，造成降落傘沒能及時打開，弗裡曼墜亡。
3.1966年2月28日，美國兩位宇航員埃裡奧特·希和查爾斯·巴塞特由于教練機墜毀死亡。當時埃裡奧特·希和查爾斯·巴塞特駕駛着T-38教練機在惡劣天候中試圖蘭伯特-聖路易斯國際機場降落時不慎墜毀，飛機撞向和機場毗鄰的麥克唐納公司工廠。兩人原計劃在該工廠進行雙子座9A号發射任務的訓練。
4.1967年1月27日，美國阿波羅1号三位宇航員維吉爾·格裡森、愛德華·懷特、羅傑·查菲在訓練中由于指令艙失火死亡。三名宇航員在密閉的指令艙執行訓練任務時，艙内一段鍍銀銅電線的特氟龍絕緣保護被剝離，和從管線中洩露的乙二醇産生放熱化學反應，點燃了乙二醇混合物。艙内的純氧環境使得火災瞬間擴大，三名宇航員來不及接觸複雜的門栓逃生而喪生。
左起：格裡森、懷特、查菲
燒毀的阿波羅1号指令艙殘骸
5.1967年10月5日，美國宇航員克裡夫頓·威廉姆斯由于飛機墜毀死亡。威廉姆斯駕駛的一架T-38教練機從位于佛羅裡達州的卡納維拉爾角起飛前往休斯頓，因飛機的副翼機械控制系統故障墜毀在佛羅裡達州州府塔拉哈西市以北約24公裡處。因彈射高度過低，降落傘沒能完全打開墜地身亡。威廉姆斯當時被遴選為阿波羅登月艙的飛行員，與指令長皮特·康拉德和另一位飛行員理查德·戈爾登進行搭檔。
6.1967年12月8日，美國宇航員 羅伯特·亨利·勞倫斯由于飛機墜毀死亡。羅伯特·亨利·勞倫斯是第一名黑人宇航員，被選入空軍載人軌道實驗室研發計劃。1967年12月8日他與另一位飛行員哈維·羅耶駕駛的F-104星式戰鬥機在加利福尼亞愛德華茲空軍基地墜毀。兩名飛行員都彈出座艙，哈維·羅耶受傷，但羅伯特·勞倫斯的降落傘沒能完全打開，不幸遇難。
7.1993年7月11日，俄羅斯宇航員謝爾蓋·沃佐維科夫在執行水下搜救訓練中溺亡。謝爾蓋是蘇聯空軍第11組的訓練宇航員，1993年7月11日他在阿納帕附近的黑海海域，進行水下搜救訓練中不幸溺亡。
8.2014年10月31日，美國宇航員 邁克爾·艾爾斯伯裡在太空梭測試飛行中墜毀死亡。2014年10月31日上午10時左右太空梭2号就在脫離母船，準備繼續升空沒多久發生爆炸，随即整架太空梭斷成兩半快速墜落，墜毀在加州莫哈韋沙漠。邁克爾·艾爾斯伯裡遇難，另一名飛行員生還。
太空梭