眼科之王——阿柏西普
來源：博藥/青梅
随着全球老齡化趨勢、電子産品使用時長不斷升高以及缺乏用眼常識等因素的影響，全球眼部疾病患者的人數将持續上升，眼科用藥的市場需求也将不斷擴大。是以，眼科領域也誕生了不少重磅新藥。其中銷售量排名第一的是再生元與拜耳合作的阿柏西普，2021年銷售94億美元，遠超排名第二的雷珠單抗（36億美元）。
近日，再生元(Regeneron Pharmaceuticals, REGN)公布2022年第三季财報：營收29.36億美元，同比下降15%，但排除新冠藥物抗體雞尾酒REGEN-COV後的營收為29.30億美元，同比增長11%，業績增長主要動力是其重磅産品Eylea和Dupixent。2022年Q3 Eylea在美國銷售額達到創紀錄的16.3億美元，同比增長11%。
EYLEA (aflibercept，阿柏西普眼内注射液）是再生元的代表作，用于治療濕性黃斑變性。自2011年底獲批上市，十幾年來其銷售額一直高速增長。
他山之石
借用抗惡性良性腫瘤明星靶點VEGF治療“黃斑”
年齡相關黃斑變性（Age-related macular degeneration, AMD）是導緻老年患者視力下降的重要因素，目前，已成為繼青光眼、白内障之後全球第三大緻盲因素。
AMD可分為兩種主要類型：一種是非新生血管、萎縮（幹）形式，另一種是新生血管（濕）形式；而大多數因AMD而導緻嚴重視力下降的人都是濕式（wet）AMD（wAMD）。
圖1. 年齡相關黃斑變性病例變化（來源：參考文獻1）
wAMD的特點是新的、異常的血管生成，這些血管通常來自脈絡膜血管（CNV），可以生長到視網膜下色素上皮或視網膜下空間。如果不加以治療， CNV通常會導緻中央視力的永久性喪失。
早期治療wAMD的主要政策是利用雷射光凝法、光動力療法等手術方式破壞脈絡膜新生血管。盡管這種治療方法減少了嚴重視力喪失的可能性，但有許多局限性，尤其是在治療眼窩的病變時，一個嚴重的缺點是雷射會引起永久性的光斑，而且50%以上的治療眼會出現CNV的複發。
手術治療效果不夠理想的困境一直持續到一個新的治療靶點—VEGF的出現。VEGF全名為“血管内皮生長因子”，它就像一個血管生長的開關，一旦被關閉，就能遏制惡性良性腫瘤的生長。是以，早期對于VEGF的抑制多用于治療惡性良性腫瘤。
2004年，第一個用于治療wAMD的VEGF抑制劑是培加他尼（Pegaptanib）獲得FDA準許。培加他尼是一種RNA适配體，能特異性結合人類VEGF165。但是，該藥物并不結合其他活躍的VEGF異構體，如VEGF121。是以，與光動力治療的效果相似，隻有少數患者獲益。
2006年，随着基因泰克推出雷珠單抗（Ranibizumab，Lucentis®），wAMD的CNV治療取得了最激動人心的進展。雷珠單抗是一種重組生産的人源化抗體（Fab）片段，可以結合VEGF。在為期2年的試驗中，94.5%接受雷尼單抗0.3毫克治療的患者和94.6%接受雷尼單抗0.5毫克治療的患者的視力得到了穩定或改善。雷珠單抗的成功使抗VEGF療法在很大程度上取代了以前的治療政策。
圖2. 基因泰克公司推出的雷珠單抗及其玻璃體給藥系統（來源：RRC News）。
時間來到2011年，再生元（Regeneron）與拜爾推出了重磅産品阿柏西普（Aflibercept，EyleaÒ），用于wADM治療。這是再生元自建立以來，推出的第一個大藥。阿柏西普成功之前，盡管董事會裡有三位諾貝爾獎得主坐鎮，再生元公司在二十多年的發展過程中，多個研發項目以失敗告終，累計損失達12億美元。但是，正如再生元創始人、執行總裁萊昂納德·施萊弗所說，“盡管我們認為好的科學會更早地勝出，但我們有耐心”。
再生元于2001年開始在癌症領域進行阿柏西普的臨床測試。2003年，再生元與安萬特（Aventis）簽署了一項重要協定，繼續在癌症領域開發阿柏西普。2004年，再生元開始在增殖性眼病中測試該化合物，局部給藥。2006年，再生元與拜耳簽署協定，開發眼部适應症。經過十多年的開發，再生元終于打開了财富之門。
圖3. 阿柏西普（Eylea,來源：Google）
百億市場！
阿柏西普開啟wAMD治療新時代
阿柏西普是一種全人類的重組融合蛋白，由VEGF受體1的第二免疫球蛋白（Ig）結合域和VEGF受體2的第三Ig結合域組成，與人類IgG1的Fc區融合。與其他的抗血管内皮生長因子療法不同，它除了和所有VEGF-A異構體、VEGF-B，還能夠與胎盤生長因子（PlGF）結合。
除此之外，阿柏西普的另一個特點是，它對VEGF顯示出非常高的親和力，親和力（Kd）達到0.5pM，強于雷珠單抗、貝伐單抗以及自身VEGF受體。這意味着阿柏西普即使在低濃度下也能有效阻斷VEGF，是以有着更長的作用時間，進而可以延長給藥間隔。
圖4. 阿柏西普分子（來源：西南證券）
為了确認阿柏西普的療效，主要開展了在兩項臨床研究，共涉及約2400名wAMD患者。研究結果顯示，阿柏西普在維持wAMD患者的視力方面與雷珠單抗一樣有效。将這兩項研究的結果放在一起看，維持視力的患者比例為96.1%（538人中有517人），95. 4%（559人中有533人）和95.3%（535人中有510人），分别為每四周一次的0.5毫克阿柏西普、每四周一次的2毫克阿柏西普和每八周一次的2毫克阿柏西普，而每四周一次的雷珠單抗治療患者的比例為94.4%（538人中有508人）。在治療的第二年，療效普遍得到維持，大多數患者以10周的延長用藥間隔接受注射，盡管少數患者偶爾需要更頻繁的注射（如每月一次）。
自2011年獲批用于wADM的治療後，阿柏西普其他适應症被相繼開發出來。2014年7月，阿柏西普注射液獲FDA準許用于治療糖尿病性黃斑水腫；10月，獲FDA準許用于治療視網膜靜脈阻塞（RVO）後的黃斑水腫；2015年3月，獲批用于糖尿病黃斑水腫患者的糖尿病視網膜病變；2018年，FDA準許阿柏西普新注射劑型用于治療濕性年齡相關性黃斑變性；2019年3月，獲批用于糖尿病視網膜病變。除了眼科适應症， 2012年，FDA準許阿柏西普（ZaltrapÒ）用于治療轉移性結直腸癌，與氟尿嘧啶、亮丙瑞林和伊立替康（Onivyde或Camptosar）聯合使用。
圖5. 阿柏西普獲批時間線（來源：PharmaShots）
正因為有着以上優勢，以及開發出了衆多眼科适應症，阿柏西普推出後，第一年銷售額就達到了8.38億美元；到2021，全球年銷售額達更是達到94億美元，市場占比已接近50%，成為名副其實的“重磅炸彈”。同年，雷珠單抗銷售額隻有35.1億美元。
圖6. 2017~2021年，阿柏西普（Eylea）全球/美國銷售額（來源：PharmaShots）
值得注意的是，阿柏西普的有效成分專利已于2020年到期，即将面臨生物類似藥的沖擊。好消息是，根據今年9月再生元公布的資料，阿柏西普在高劑量8mg長間隔Q12W/Q16W治療DME和wAMD兩個試驗中，都與阿柏西普（低劑量短間隔組）展現出非劣效的視覺改善和相當的安全性。再生元計劃在今年年底送出8 mg規格治療DME和wAMD的BLA申請，并使用優先審評券。
但在wAMD領域阿柏西普未來還将面臨衆多競争者。國内外多款在研抗VEGF靶點藥物已處于III期臨床，包括艾爾建、羅氏等。
圖7. 美國及中國治療 wAMD的在研創新生物藥（來源：平安證券報告）
在中國，針對wAMD 患者和糖尿病黃斑水腫（DME）患者，目前已有雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普三款VEGF生物藥在中國獲批上市，2020年總銷售額超過20億人民币，展現出 VEGF 生物藥的巨大市場潛力。在中國本土市場，阿柏西普市占率盡管逐年提升，但是，成都弘康開發的康柏西普增長更快，占據了更多的份額。此外，今年4月，齊魯制藥阿柏西普生物類似藥已申報上市，未來競争将越來越激烈。
圖8.已上市抗 VEGF 生物藥的2016-2020銷售額（來源：華安證券報告）
小結一下，十年磨一劍，阿柏西普的成功挽救了再生元，自2012年之後，再生元的淨利潤由負轉正，業績逐年升高，到2021年，營收達到160.72億美元，淨利潤超過80億美元。憑借好的科學，持久的耐心，再生元真正成長為頭部藥企。盡管抗VEGF療法取得了巨大的成果，但是，由于藥物不良事件、給藥頻率等因素，wAMD 和DME患者的臨床需求尚未被滿足，需要療效更優、風險更小、更加便捷的抗VEGF藥物。
參考文獻
1. Macular Degeneration Breakthroughs.
https://www.verywellhealth.com/macular-degeneration-emerging-treatments-5071096
2. RRC News: https://retinaconsultantsofaustin.com/wp-content/uploads/Summer_2018_newsletter.pdf
3.https://pharmashots.com/8141/top-performing-drug-of-2021-%E2%80%93-eylea-september-edition
4. https://www.drugs.com/history/eylea.html
5. 平安證券報告
6. 華安證券報告
7. 西南證券
8. Ohr M, Kaiser P K. Aflibercept in wet age-related macular degeneration: a perspective review[J]. Therapeutic advances in chronic disease, 2012, 3(4): 153-161.