11.7
知識分子
The Intellectual
“智識前沿學者”、深圳灣實驗室資深研究員王立銘
導 讀
今年7月，《科學》雜志的一篇調查報道，揭示阿爾茨海默病研究領域的一篇引用超過2000次的重要論文涉嫌造假。這一調查并未否定科學界對于阿爾茲海默病發病機制的研究積累，但也提示我們：是時候對阿爾茨海默病的研究進行反思了。
“智識前沿學者”、深圳灣實驗室資深研究員王立銘在本期《巡山報告·生命科學》中回顧了關于阿爾茨海默病的重要研究和臨床試驗，并指出：阿爾茨海默病研究，已經到了範式轉移的關鍵節點。
撰文 | 王立銘
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你好，我是王立銘。2022年11月6日，第45期《巡山報告》又和你見面了。
本期報告的主題是，阿爾茨海默病和主導該領域近30年的Aβ模型。
2022年7月21日，《科學》雜志的一位調查記者 Charles Pillar，發表了一篇劍指阿爾茨海默病研究領域的重磅調查報告。這篇報道的主角——美國範德比爾特大學的神經科學家 Matthew Schrag——通過仔細的文獻閱讀和圖檔分析，發現有幾十篇阿爾茨海默病研究論文中可能出現了重複使用圖檔、人為操弄資料的迹象，其中包括幾篇在領域内廣為傳播，甚至直接指導了若幹藥物開發的論文 [1]。
這篇報道在全球科學和藥物研發同行中引發了極其熱烈的讨論。很多人對此的了解是，看來過去幾十年人類對阿爾茨海默病的基礎研究和藥物開發，都被這些造假的研究徹底誤導了。一切都得從頭再來。
是這麼回事兒嗎？
一個簡單的回答也許是：這麼了解，是用錯誤的方式得到了一個可能正确的答案。這篇調查報告裡提到的學術不端問題當然值得嚴肅對待，但遠不足以動搖過去幾十年阿爾茨海默病的研究積累。但同時，即便不考慮這篇調查報告，過去幾十年阿爾茨海默病的研究積累，也真的到了需要嚴肅反思和檢讨的時候了。
上面這兩句話貌似自相沖突，但它的背後是阿爾茨海默病研究領域面臨的巨大挑戰和曆史性機遇。
阿爾茨海默病得名于100 多年前的德國醫生愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）。從1901 年開始，這位醫生長期追蹤并記錄了一位名叫奧格斯特·蒂特（Auguste Deter）的老年女性病人。在長達數年、持續不斷的訪談中，阿爾茨海默醫生記錄下了這位女性患者很多奇特的表現：記不住自己的名字，記不住自己到底有沒有結婚，記不住自己中午吃了什麼菜，也根本聽不懂醫生讓她完成的任務指令。
1906 年，蒂特去世，阿爾茨海默醫生獲得授權解剖了她的大腦。在這位患者的大腦裡，阿爾茨海默觀察到了嚴重的大腦萎縮和神經細胞的大面積死亡。但是請注意，僅僅看到大腦萎縮，還不足以将蒂特的症狀和正常的衰老過程截然分開，畢竟正常衰老的大腦也會出現神經細胞死亡的現象。但是與此同時，阿爾茨海默醫生還發現，蒂特的大腦區域裡大量分布着兩種很奇怪的、前所未見的東西：一種是一團一團的、顔色很深的顆粒狀沉澱（類澱粉蛋白斑塊，amyloid plaques），另一種是顔色同樣很深的纖維狀的細絲（神經纖維纏結，neurofibrillary tangles）。
根據這些異常現象，阿爾茨海默醫生判斷，這位女性生前出現的種種症狀應該歸因于一種未知的特殊大腦神經細胞退行性疾病，而不是人腦的正常衰老。由此，阿爾茨海默命名了這種被我們俗稱為 “老年癡呆症” 的疾病。[2]
目前，全世界有超過5000萬人患有阿爾茨海默病。值得警惕的是，這種疾病的發病率伴随着年齡增長直線上升。65歲的老人有5%的機率患病，而80歲老人的患病率就上升到了10%，90歲的老人發病率已經到了驚人的50%。我們知道，伴随着全球公共衛生和醫療服務的進步，這個世界正在快速老齡化——也就是說，未來的世界注定要出現，天文數字般龐大的阿爾茨海默病患者群體。
更要緊的問題在于，這種疾病長期缺乏有效的治療手段。在過去的20多年裡，世界主要醫藥市場上一共隻準許過五種針對阿爾茨海默病的藥物上市，分别是1996年上市的多奈哌齊（Donepezil），2000年上市的卡巴拉汀（Rivastigmine），2001年上市的加蘭他敏（Galantamine），2003年上市的美金剛胺（Memantine），以及2014年上市的多奈哌齊+美金剛胺複方藥物（下文我們會讨論幾個例外情況）。而且所有這些藥物都隻能在半年到兩年時間内，短暫地改善患者的狀況，無法逆轉、甚至都無法延緩大腦中疾病的進展。一旦停藥或者藥物失效，患者的認知狀況會快速衰退。[3]
也就是說，阿爾茨海默病領域存在巨大的未滿足的臨床需求。但是，和很多病因複雜、病程漫長的慢性疾病（比如糖尿病、抑郁症、動脈粥樣硬化）不同，阿爾茨海默病其實從被命名的第一天，就給研究者和藥物開發者們指出了非常清晰的路徑：想要了解甚至戰勝這種疾病，特征性的類澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結是必然的入手點。它們在患者大腦中密集存在，但在健康人腦中卻很罕見。
實際上，在過去二三十年裡，圍繞阿爾茨海默病的研究，主要就是在試圖了解這兩種異常物質的來曆。拿研究得更為透徹的類澱粉蛋白斑塊來說，它的主要構成是一種叫做Aβ的小蛋白質。這種蛋白質的前身是一個名叫APP、由6~700個氨基酸組成的大号蛋白質，其具體功能至今都不是特别清楚。在神經細胞中，APP能夠被兩把不同的分子 “剪刀”（beta-/gamma-分泌酶，beta-/gamma-secretase）先後從中間剪斷，最終剩下一小段30~50個氨基酸長度的小蛋白質。這就是Aβ了。而蛋白斑塊内部最主要的兩種Aβ，長度分别是40和42個氨基酸，是以也被稱為Aβ40和Aβ42。這些Aβ蛋白質大量聚內建團，就形成了阿爾茨海默醫生觀察到的、患者大腦中的蛋白斑塊。
實際上，人們積累的證據還不光如此。如果利用基因工程手段在神經細胞内過量表達APP或Aβ，小鼠大腦中确實會出現大量蛋白斑塊的堆積。另一個特别有說服力的證據來自人類遺傳學。有差不多5%的阿爾茨海默病患者有明顯的家族遺傳性，而且往往發病年齡很早。而研究者們發現，絕大多數這類家族性患者體内都攜帶有特征性的基因變異，而且集中在三個和Aβ形成密切相關的基因内部，分别是APP、PSEN1和PSEN2。APP是Aβ的前身自不必說，PSEN1/2兩個基因則編碼了gamma-分泌酶的主要元件。[4]
這麼看來，Aβ、類澱粉蛋白斑塊和阿爾茨海默病三者的關系就相當明确了。APP蛋白的剪切産生了Aβ，Aβ大量聚集形成蛋白斑塊，而蛋白斑塊殺死了神經細胞，導緻了阿爾茨海默病。這就是著名的 “Aβ假說”。
這個解釋也立刻提示了治療阿爾茨海默病的思路：設計藥物降低Aβ的産生，或者清除已經出現的蛋白斑塊。在過去二三十年時間裡，人們也正是這麼做的。據不完全統計，有超過200個藥物被推向臨床試驗，但都在不同階段遭遇了慘痛的失敗。特别是很多藥物被證明确實能夠有效地清除患者大腦中的蛋白斑塊，但卻無法挽救患者的認知功能衰退，有些甚至還加重了患者的症狀。
特别值得一提的一個例子是，2021年獲得了美國藥監局正式準許上市的藥物阿杜卡馬單抗（Aducanumab）。這款藥物直接靶向Aβ蛋白，不管在動物模型還是患者腦中，它都可以有效地降低蛋白斑塊的水準。但這款藥物緩解認知衰退的能力卻非常可疑。在兩項獨立開展的全球多中心三期臨床試驗中，它僅在其中一項研究（EMERGE）中顯著降低了認知衰退的速度，但在另外一項研究中（ENGAGE）卻沒有觀察到類似現象。[5]
圖1 阿杜卡瑪單抗 | 圖源：medpagetoday
2021年7月，美國藥監局基于現有資料和巨大的臨床需求，準許了這款藥物的上市。但是，這個決定立刻招緻了巨大的争議和批評。醫生和醫療保險機構拒絕為這款藥物買單，導緻它在2021年上市後的銷售額隻有慘淡的300萬美元（要知道這款藥物單個患者的年度費用就高達5.6萬美元），随後歐洲和日本藥監局也否決了它的上市申請。這款耗費巨資開發，寄托了藥物開發者巨大希望的藥物，事實上已經退出了醫藥市場。
到了2022年9月，阿杜卡馬單抗的開發者，美國Biogen公司和日本衛材公司又公布了另一款類似藥物Lecanemab的三期臨床資料，提示其能顯著改善患者認知水準的下降 [6]。但這款藥物對認知能力的改善幅度極其有限，是否能夠說明Aβ假說的可靠性，我看也要打一個大大的問号。
這些臨床結果很明顯是和剛剛我們提到的Aβ假說沖突的。如果Aβ聚集形成蛋白斑塊會導緻阿爾茨海默病，那麼靶向Aβ清除蛋白斑塊自然就應該能治病。
那麼，是Aβ假說錯了麼？
倒也不能這麼快下結論。畢竟Aβ、蛋白斑塊和阿爾茨海默病，這三者的關系還是非常穩固的。它們似乎總是同時出現。是以，另一個給Aβ假說打更新檔的思路自然而然就出現了：這三者的關系沒問題，但我們對因果關系的解釋錯了。真正有毒害作用的是可溶性的Aβ單體或者少數Aβ分子形成的所謂寡聚體（oligomer）。人腦為了保護神經細胞免受毒害，才主動地把這些有毒物質聚集在一起，形成不溶于水的沉澱。這麼看的話，Aβ聚集固然會産生蛋白斑塊，但後者并非導緻疾病的原因，反而是保護我們免于患病的屏障。如果把它清除了隻會增加疾病危險 [7]。
在這個思路的指引下，研究者們又開始細緻分析各種Aβ分子的聚集形态，也确實證明了Aβ分子能夠幾個到幾十個地結合在一起形成寡聚體。2006年，一篇論文發表在《自然》雜志上，聲稱在阿爾茨海默病小鼠腦中發現了一種穩定存在的、非常特殊的Aβ十二聚體（因其相對分子品質為56000，被命名為Aβ*56）[8]。來自美國明尼蘇達大學的研究者們還提純了小鼠腦中的Aβ*56聚集體，注射到健康大鼠的大腦裡，證明了它确實能導緻認知能力的衰退。
這篇論文正是Science調查報告關注的重要對象。這篇被引用超過2000次的熱門論文，被人發現有些實驗圖檔存在重複使用的問題；不光同一篇文章内部有重複，還和同實驗室幾年後發表的論文圖檔重複。在科學世界裡，這基本就等同于說明研究者在刻意捏造資料，論文的實驗結果無法被人相信。
這當然是非常嚴重的學術不端行為，也需要被嚴肅懲戒。但如果說這次打假動搖了阿爾茨海默病的整個研究，那就是誇大其詞了。實際上即便在同行中，Aβ*56也早就是個非常可疑的發現。有研究者早在2008年就公開發論文聲稱無法在大腦中提取出Aβ*56 [9]。随後，不少同行科學家都聲稱自己無法重複類似研究，而且也沒有聽說過誰能夠重複 [10]。換句話說，科學共同體雖然并沒有明确對這個發現進行證僞和推翻，但同行們早就用腳投票抛棄了這個發現。外行往往需要深入到科學小同行内部，才能意識到這一點。
而更關鍵的是，在藥物開發的陣地上，靶向Aβ寡聚體的藥物盡管數量更少，但也全部失敗了（包括Solanezumab、Crenezumab和Gantenerumab）。和剛剛讨論的邏輯一樣，人體臨床試驗是對科學假說蓋棺定論的評價标準。既然清除Aβ寡聚體無法治療疾病，那就說明它們可能也不是阿爾茨海默病的直接病因。
說到這，你應該可以了解我文章開頭那句話的含義了：這篇調查報告裡提到的問題很嚴肅，因為它揭示了不少重要學術論文的造假行為，但它遠不足以動搖過去幾十年阿爾茨海默病的研究積累，特别是得到生物化學、細胞生物學和人類遺傳學支援的Aβ假說。但同時，即便不考慮這篇調查報告，基于所有靶向Aβ的試驗性藥物全部都遭遇了臨床失敗，過去幾十年，阿爾茨海默病的研究積累也真的到了需要嚴肅反思和檢讨的時候了。
可阿爾茨海默病仍然是我們必須要了解和解決的難題。接下來怎麼辦呢？
平心而論，我倒覺得對整個領域來說，這是一次反思和再出發的好機會。科學哲學家卡爾-波普爾（Karl Raimund Popper）有一句名言，“不管什麼時候，如果在你看來某種理論是唯一的解釋，那你需要把這當成一種警告：你可能既沒有了解這種理論，也沒有了解這種理論試圖解決的問題。” 我覺得，用在這裡非常應景。
這句話背後的道理很實在，人都有在重壓之下抓住救命稻草的心理沖動。當Aβ假說為阿爾茨海默病提供了唯一的系統解釋的時候，當我們面臨了解和解決阿爾茨海默病的巨大壓力的時候，Aβ假說就成了救命稻草，成了研究者們做基礎研究和藥物開發時，不得不依賴的拐杖和救生圈。而這，很可能說明我們已經走在自我麻痹和欺騙的道路上了。
現在就是這樣的反思時刻——特别當一篇本領域的重要論文被發現造假之後。
實際上，如果靜下心來看，Aβ假說的 “外殼” 上，早已出現了不少裂痕。患者大腦中的蛋白斑塊是由Aβ構成的，Aβ是由分泌酶切割APP蛋白形成的，這都沒錯。但Aβ和神經細胞死亡、患者認知功能衰退之間的因果關系從來都不是特别的嚴密。剛剛我們說過，在神經細胞中過量表達Aβ能夠如預期般産生大量類澱粉蛋白斑塊，但這些斑塊的出現卻不會殺傷小鼠大腦的細胞，小鼠的認知功能變化也并不明顯。再結合人體臨床試驗中即便清除了蛋白斑塊也不能治病的結果，我們至少可以說，阿爾茨海默病的發病機理其實至今仍然是非常模糊的。它和Aβ之間固然經常同步出現，但兩者之間到底有沒有因果聯系，有什麼樣的因果聯系，是個非常可疑的問題。
放棄Aβ假說，我們得從頭再來。重新檢查和分析現有的資料，尋找新的證據和方向，從絕望中尋找希望，從一片漆黑中尋找任何一點光明的線索。這注定個非常痛苦的過程。其實有一個專門的名詞來形容——範式轉移（paradigm shift）。這個詞是著名的科學史家托馬斯·庫恩（Thomas Kuhn）發明的。它的意思通俗來說就是，一個領域裡所有基本的假設和規則都必須推倒重來。
在我看來，阿爾茨海默病，也到了一個範式轉移的關鍵節點。不管Aβ模型看起來是多麼能自圓其說，既然這個模型根本無法解釋疾病也無法指導藥物開發，我們隻好閉着眼睛把它徹底砸碎，重新搞一套新的模型出來。
那在這個過程裡，也就一定會出現所有範式轉移過程裡都會出現的現象：我們會看到短時間内，有大量五花八門的假說和模型湧現出來，各自聲稱能夠替代原有模型，并且做得更好。這種現象，好聽點說，是百花齊放，難聽點說，是群魔亂舞。
這裡我來舉幾個比較有代表性的例子吧。
有一些是 “革命性” 相對比較弱的。更多的是給Aβ假說打更新檔，希望它還能繼續正常工作。
比如說，仍然有不少科學家認為蛋白斑塊的毒害作用是真實的，而各種藥物紛紛失敗，可能是因為阿爾茨海默病發病過程很漫長，等患者正式被确診，毒害作用已經持續太久，難以挽救 [11]。還有科學家仍然認為，雖然Aβ*56大機率是個實驗錯誤，甚至可能是故意造假，但Aβ的某些寡聚體形态仍然是緻病元兇，需要找到這些特殊的緻病寡聚體才能有效開發藥物。[12]
在Aβ之外，還有不少人把目光投向了阿爾茨海默病患者大腦中出現的另一個标志：神經纖維纏結。剛剛我們有意跳過了這部分的介紹。和Aβ蛋白聚集形成類澱粉狀沉澱一樣，神經纖維纏結也是由一種異常的蛋白質——超磷酸化的tau蛋白——聚集而成的。而tau基因的變異也能引發類似阿爾茨海默病的神經退行性表現。換句話說，支援Aβ假說的證據，在tau蛋白身上也大部分都同樣成立。而且人們還發現，tau蛋白沉積比Aβ蛋白斑塊能更好地預測人腦的認知衰退 [13]。
之是以說這個新的tau模型革命性比較弱，是因為大家覺得磷酸化tau蛋白的聚集其實還是會受到Aβ蛋白的影響。換句話說，無非是Aβ蛋白到底是直接導緻疾病，還是間接通過tau導緻疾病的差別。但這個革命性較弱的模型可能也是錯的，因為至今針對tau蛋白開發的藥物，盡管數量不多，也都在臨床試驗中失敗了 [14]。
在這些革命性不夠強的模型還在掙紮的時候，一些更加離經叛道的假說逐漸也開始浮出水面了。
比如有科學家認為，阿爾茨海默病可能是一種類似于瘋牛病（Creutzfeldt–Jakob disease）的傳染性腦疾病。之前人們就發現，除了通過食用患病的牛肉制品傳播，瘋牛病還有一個很罕見的傳播管道，有一部分人接受了生長激素注射後，也會患上瘋牛病。事後的研究發現，這些感染者接受的生長激素制品，來自瘋牛病患者腦垂體的提取物，這些提取物帶有瘋牛病的病原體——朊病毒。
2015年，一篇發表在《自然》雜志的學術論文發現，一部分是以患上瘋牛病的患者也出現了阿爾茨海默病的典型症狀。在他們腦中，也找到了大量Aβ蛋白形成的類澱粉狀沉澱。研究者們進而發現，注射給這些人的生長激素制品裡除了含有朊病毒，也含有Aβ。是以，一個解釋就是Aβ本身也能傳染，一旦被注射進入正常人的大腦，它會吸引和聚集更多的Aβ蛋白形成蛋白斑塊 [15]。2018年，研究者們又用小鼠模型證明了這一可能性 [16]。
如果說阿爾茨海默病和瘋牛病的聯系已經足夠狂野，那接下來這個解釋，可能就更讓人抓狂了。2019年初，發表在《科學-進展》雜志上的一篇論文又說，在很多阿爾茨海默病死者的大腦裡，發現了一種很奇怪的細菌——牙龈卟啉單胞菌。之是以說奇怪，是因為這種細菌原來應該生活在人的口腔裡的，它是導緻一系列牙龈疾病的罪魁禍首。是以，這些科學家認為，阿爾茨海默病就是因為口腔裡的壞細菌不知道怎麼進入大腦引起的。他們發現如果殺死這些細菌，能夠緩解小鼠中阿爾茨海默病的疾病表現 [17]。
這個熱鬧的場合，咱們中國科學家也沒缺席。2019年，中國科學院藥物研究所的耿美玉實驗室發現，一種從海帶中提取的、名為甘露特納的寡糖分子能夠緩解阿爾茨海默病小鼠模型的認知障礙。更有意思的是，他們認為，這種作用是通過調節小鼠的腸道菌群，進而影響了小鼠的免疫機能實作的 [18]。這個分子已經完成了一項人體臨床3期試驗，正式被國家藥監局附條件準許上市了，商品名叫 “九期一”。
還有一個研究方向挺值得一提。2016年，美國麻省理工學院的科學家們發現，阿爾茨海默病小鼠模型中，一種頻率在20-50赫茲的腦電波——gamma腦波的強度出現了明顯的減弱。如果用光遺傳學的方法在大腦中強化gamma腦波，小鼠的蛋白斑塊和認知障礙都有減輕的迹象。這聽起來還是順理成章的發現，之後卻開始朝着越來越科幻的方向發展。研究者們發現，隻要給小鼠看40赫茲的閃爍光，聽40赫茲的聲音，或者聲光聯合刺激，就能直接激活小鼠腦中的gamma腦波，起到治療阿爾茨海默病的作用 [19]。類似研究甚至都已經進入了正式的臨床試驗。在剛剛過去的2022年阿爾茨海默病協會年會（AAIC 2022）上，40赫茲聲光療法的開發者還送出了初步的人體臨床資料，說明它确實延緩了大腦萎縮，而且安全性良好 [20]。
對于上面兩項研究，甚至有人開玩笑說，看來阿爾茨海默病不需要什麼治療，吃吃海帶，再把家裡的熒光燈整流器給拆了，病就好了。這當然是個玩笑，但确實也反映出了阿爾茨海默病研究領域目前革故鼎新的混亂狀态。一個說阿爾茨海默病能像瘋牛病一樣傳染，一個說阿爾茨海默病是口腔細菌引起的，一個說通過影響腸道裡的細菌就能治療大腦裡的疾病，最後一個說照照閃爍光就能治病。都是聽起來很瘋狂的假說。
但我得再次提醒你，在科學範式發生轉移的時候，多奇怪的研究和假說，你都要有個心理準備。這些假說很可能大部分是胡言亂語，甚至全部都是錯誤的。但是，在科學範式轉移的過程裡，我們不光得抱着開放的心态接受和審視它們，我們還得期待這些奇奇怪怪的學說當中，有些可以瘋狂到居然可能是對的，甚至還真能出現一個能夠真正解釋阿爾茨海默病，并且幫助我們開發出藥物的解決方案。這可能是這篇造假論文被揭發，真正值得我們思考和期待的地方。
另外，盡管Aβ模型仍然是學術界主流，但制藥工業界早已身體很誠實地開始積極探索新的藥物開發思路。和學術界尋求徹底了解阿爾茨海默病不同，工業界的訴求更加實際：不管怎麼樣，能減輕患者的症狀，提高患者的生活品質就行。是以，目前在研發管線中的上百種試驗性藥物，盡管有相當部分（大約1/3）仍然直接靶向Aβ，但更多的藥物則指向神經細胞保護、神經信号調節、發炎和免疫等等過程 [21]。
換句話說，也許在我們真正了解阿爾茨海默病之前，已經有希望先獲得一批能夠至少為患者提供切實幫助的藥物了。甚至，就如人類藥物研發曆史上經常出現的那樣，有效藥物的出現，也許還能幫助我們更好地了解疾病的本質。
以上就是本期巡山的全部内容，我是王立銘，下個月6号，我繼續為你巡山。
參考文獻：（上下滑動可浏覽）
[1] https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22034141/
[3] https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/medications-for-memory
[4] https://memory.ucsf.edu/genetics/familial-alzheimer-disease
[5] https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb
[6] https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/lecanemab-confirmatory-phase-3-clarity-ad-study-met-primary
[7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22286176/
[8] https://www.nature.com/articles/nature04533
[9] https://www.nature.com/articles/nm1782
[10] https://www.alzforum.org/news/community-news/sylvain-lesne-who-found-av56-accused-image-manipulation
[11] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28460541/
[12] https://www.nature.com/articles/s41570-021-00254-9
[13] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31894103/
[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303932/
[15] https://www.nature.com/articles/nature15369
[16] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0790-y
[17] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aau3333
[18] https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x
[19] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30879788/
[20] https://www.bloomberg.com/press-releases/2022-07-13/cognito-therapeutics-announces-data-presentations-at-the-alzheimer-s-association-international-conference-2022
[21] https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12295
制版編輯 | 姜絲鴨