醫療器械臨床試驗資料核查的常見問題與原因分析

國家藥品監督管理局頒布的《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》是醫療器械臨床試驗項目資料核查的金标準。

檢查要點包含 6 大項：臨床試驗前準備、受試者權益保障（倫理審查和知情同意）、臨床試驗方案、臨床試驗過程、記錄與報告（臨床試驗記錄、臨床試驗報告）和試驗用醫療器械管理。

判定原則将真實性問題與合規性問題進行了定義，其中真實性問題包括：資料影響醫療器械安全性/有效性評價結果、資料不能溯源、醫療器械不真實、瞞報與醫療器械相關的嚴重不良事件和器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫療器械、臨床試驗報告與研究機構儲存的報告資料不一緻、統計分析報告與資料庫中資料或分中心臨床試驗小結中不一緻等。

1.臨床試驗前準備

醫療器械臨床試驗檢查要點中針對“臨床試驗前準備”的事宜，對臨床試驗機構資質、需要臨床試驗審批的第三類醫療器械獲批、臨床試驗備案、獲得倫理委員會準許、符合 GMP 要求、有自檢報告和一年内的産品注冊檢驗合格報告、有相應設施與條件、儀器裝置定期維護和校驗、研究者有相應資質和教育訓練以及臨床試驗協定等内容進行了明确的要求。

在被核查的項目中，發現與此相關的問題共有4項，其中包括：

（1）臨床試驗資質的問題，如送出備案的“臨床試驗備案表”中項目起止資訊已過期，未及時到藥監部門變更備案；

（2）協定／合同稽核相關的問題，如協定中未明确醫療器械資訊（器械名稱及型号），協定規定臨床試驗資料在機構至試驗結束後5年，與醫療器械臨床試驗品質管理規範不一緻等；

（3）醫療器械無裝置維護和校準記錄。

這些問題均沒有重複性，且多與藥物臨床試驗機構管理中工作流程和管理制度不完善相關。針對核查中出現的問題，機構内部進行了多次分享與讨論，結合不斷更新的法律法規制定了新版的《醫療器械臨床試驗協定管理制度》《醫療器械臨床試驗運作管理制度》和《臨床試驗品質控制與品質保證管理制度》。

機構管理人員對于醫療器械中各項檔案的稽核更加細緻，質控中增加相應要點作為檢查标準，進而進一步加強對醫療器械臨床試驗的規範化管理。

2.受試者權益保障（倫理審查、知情同意）

醫療器械臨床試驗檢查要點中的“臨床試驗前準備”事宜，包括“倫理審查”和“知情同意”兩部分。“倫理審查”針對包括委員教育訓練情況、審查内容與表決合規、審查記錄完整和審查檔案的修訂等獲得倫理準許，對跟蹤審查等内容進行了明确要求。

“知情同意”對包括知情同意書内容與版本、知情同意書的簽署及更新等内容進行了明确的要求。

在被核查的項目中，發現與此相關的問題共有2項：

（1）倫理審查相關的問題，如知情同意書研究設計和步驟中表述為“本研究已獲得國家食品藥品監督管理局的準許”，但未提供本試驗經國家局準許的證明檔案；

（2）作為牽頭機關，倫理委員會未建立協作審查工作程式。

這些問題均沒有重複性，多與倫理委員會管理中管理流程和管理制度的不完善相關。

倫理委員會針對核查中出現的問題在内部進行了多次讨論，并對倫理委員會委員進行相關内容的回報與教育訓練，結合專家意見與實際工作情況，針對性制定和修訂了包括《北京大學人民醫院倫理委員會協作審查工作程式》等管理制度與标準操作規程，以杜絕類似問題再次出現。

3.臨床試驗方案

醫療器械臨床試驗檢查要點中針對“臨床試驗方案”，包括方案倫理準許、各中心版本一緻、送出注冊的與機構儲存的方案一直等内容進行了明确的要求。

在被核查的項目中，未發現與此相關的問題。

4.臨床試驗過程

醫療器械臨床試驗檢查要點中針對“臨床試驗過程”的問題，包括試驗人員授權與教育訓練、研究者負責醫療決定、有篩選入選表和篩選入選表、按照随機要求開展試驗、随訪與檢查和方案一緻且在規定時間内、受試者符合入選與排除标準、有器械使用記錄、方案偏離和受試者退出應備案、合并用藥/不良事件/器械缺陷等按方案記錄并上報等内容進行了明确的要求。

在被核查的項目中，發現與此相關的問題共有8項，具體分類如下：

（1）與試驗人員教育訓練與授權相關，如申辦者對參與臨床試驗人員進行教育訓練，且有教育訓練記錄，但無教育訓練效果評價；CRC 教育訓練記錄未簽字且教育訓練時間為授權日期結束當日；研究者授權表中授權分工不合理。

（2）随訪點、實驗室檢查和方案一緻性問題，如：臨床試驗未按照檢查計劃開展檢查， 對檢查發現問題未采取改正措施；臨床試驗過程中部分操作未完全遵循方案，有 HCG 漏查和 TT 漏查；2020年1—7 月部分病曆未按方案要求進行随訪；試驗方案及病例報告表中實驗室檢測名額為尿素氮，該機構實際測定名額為尿素，并按尿素的結果等級在病例報告中尿素氮一欄。

（3）申辦方對臨床試驗實施監查相關問題，如：申辦者對臨床試驗實施 了監察，有監察記錄，但第一次訪視記錄中訪視日期書寫有誤等。

根據核查情況，臨床試驗過程中的問題既集中， 又是較為薄弱的一環。

研究者對于方案的不熟悉， 對于流程中細節操作的關注度與執行力不夠，是造成未能嚴格按照方案中各項要求實施試驗的主要因素。

各級質控與監察中的從業人員未能及時發現問題和改正問題也是造成方案違背較多的原因。

試驗過程中，各方應加強溝通交流與教育訓練，嚴格按照試驗方案中要求的訪視點，檢驗檢查項目開展各項工作， 增強 GCP 意識，保留好授權與教育訓練相關的各種記錄，以確定臨床試驗的規範性。

5.記錄與報告（臨床試驗記錄、臨床試驗報告）

醫療器械臨床試驗檢查要點中“記錄與報告”包括“臨床試驗記錄”與“臨床試驗報告”兩部分。“臨床試驗記錄”針對記錄的準确與完整、錯誤的規範修改、檢查結果可溯源、CRF與病曆一緻性等等内容進行了明确要求。“臨床試驗報告”則針對有分中心小結表、蓋章的小結表與總結報告的資料與CRF、資料庫一緻性等内容進行了明确要求。

在被核查的項目中，未發現與“臨床試驗報告” 相關的問題，發現與“臨床試驗記錄”相關的問題共有12項。

其中包括：

（1）不規範修改問題，如：病例報告表中記錄更改，研究者簽字為首字母縮寫，未見研究者全名；部分病例報告表填寫内容修改後，未注明修改理由。

（2）CRF與病曆一緻性問題，如：“057号住院病曆記錄中包含泰勒甯片，原始病曆及 CRF均未記錄”;“050号住院病曆記錄有邁之靈片，CRF未記錄”;“随機号292 原始病曆訪視2 及住院病曆的手術記錄中均記錄‘LCP萬向遠端钛闆2.4mm植入 1 塊’，CRF 記 錄 為 ＇LCP 萬 向 遠 端 钛 闆2.4mm植入3枚＇”。

（3）記錄準确與完整性問題，如：“原始病曆及 CRF 中明可欣用藥時間缺少2014年5月31日用藥資訊（住院病曆中有該藥記錄）”; “064号原始病曆中手術史記錄為：否，住院病曆中記錄＇一年前行甲狀腺切除術＇”;“原始記錄及 CRF 記錄中對于需治療的牙齒資訊記錄不完整”;“部分病例的 CRF 表格未記錄不良事件的情況”;“部分患者的用藥情況未記錄完整”;“随機表發放記錄不完整”。

（4）檢查結果可溯源問題，如：“切片掃描記錄表—對照器械＇中切片原始标記 E9，但提供的＇切片HE 染色記錄表＇中未能找到該項紀錄”。

根據核查情況，可以看出臨床試驗記錄相關問題出現的頻次最多，也是醫院醫療器械臨床試驗資料核查中最為常見的問題。

CRF 與原始記錄的不一緻、多處原始檔案内容沖突、溯源結果的缺失等問題暴露了研究者對于資料核查的重點仍未真正掌握。在實際工作中，研究者由于臨床工作繁忙在記錄環節缺乏重視與細節上的核對。

藥物臨床試驗機構應針對核查中發現的問題，針對性加強對研究者在臨床試驗資料記錄完整性與規範性方面的教育訓練。

并且在今後的質控檢查中，将檢查重點更多地放在臨床試驗資料的一緻性核對方面。

6.試驗用醫療器械管理

醫療器械臨床試驗檢查要點中針對“試驗用醫療器械的管理”，包括儲存資訊的内容、與檢測報告和總結報告的一緻性、運輸/接收/儲存/分發/回收等記錄記錄、運輸與儲存條件，使用與返還數量等内容進行了明确要求。

在被核查的項目中，發現與此相關的問題共有4項。其中包括：

（1）産品管理記錄相關問題，如“臨床試驗用醫療器械使用記錄不完整，無受試者資訊”、“試驗用器械交接及儲存記錄未記錄保持器相關資訊”。

(2)産品運輸條件相關問題，如：受試産品要求2℃~8℃ 儲存，器械存放并向溫度記錄顯示， 2014年2 月18日 -19日溫度為-1℃~7.6℃ 和-1℃~7.2℃，未提供試驗用樣本經冷凍的驗證報告；未提供樣本運輸過程中的儲存條件記錄。

根據核查情況，試驗用醫療器械的管理相關問題相對較多，仍有提升空間。

這與多方因素有關，包括申辦方設計的記錄器械管理流程中的表格不夠完善、研究者對于試驗用醫療器械的管理不夠規範和藥物臨床試驗機構管理制度在質控檢查中不夠重視有關。

藥物臨床試驗機構将進一步加強對于試驗用醫療器械的全鍊條管理，尤其是對器械管理全鍊條記錄的完整性、運輸和儲存的溫度條件更加關注，同時也加強對試驗中器械管理者和機構質控管理者的教育訓練，如啟動會時增加對過程記錄表格的審查。

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