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人類大腦皮層由不同類型的細胞構成，這些細胞間的互相作用在塑造和維持大腦功能方面發揮着重要作用。單細胞轉錄技術為大腦皮層中不同細胞分子特征的表征提供了支援，但細胞間的空間關系和互相作用的方式仍不清楚。
基于此，哈佛大學Zhuang Xiaowei（莊小威）團隊在Science雜志發表了題為“Conservation and divergence of cortical cell organization in human and mouse revealed by MERFISH”的研究文章。
利用多重抗誤差矯正熒光原位雜交(MERFISH)技術對4000個基因在單細胞水準進行空間分辨分析，鑒定出100多個具有轉錄差異的細胞群，通過分子定義和空間結構的差異繪制了人類颞中上回的細胞圖譜，并進一步探讨了大腦皮層細胞間的作用方式。
人類皮層單細胞轉錄組成像及細胞類型分類
為識别轉錄不同細胞群的單細胞表達譜，研究者使用MERFISH技術對腦樣本颞中回（MTG）和颞上回(STG)的4000個基因進行成像分析，發現在人類MTG和STG中共有125個差異轉錄的細胞群，其中興奮性細胞群29個，抑制性細胞群39個，非神經元細胞群57個。而定量分析表明，人類MTG和STG由26%的興奮性神經元、11%的抑制性神經元和63%的非神經元細胞組成。
接下來，研究者比較了人類和小鼠皮層的細胞組成差異，觀察到人類E（興奮性神經元）：I（抑制性神經元）比率是小鼠的1/3。在興奮性神經元中，非端腦（IT）神經元的比例從小鼠的29%下降到人類的7%，間接表明在人類IT神經元占具主導地位，且皮層内細胞間交流的比例更高。
對于抑制性神經元，相對于小鼠，人類的VIP神經元（抑制性神經元的主要類型）比例增加，而VIP可調節對興奮性神經元的抑制。是以，VIP比例的增加表明了人類依賴性感覺處理和學習相關神經元動力學的潛在機制。
圖1.MERFISH技術對人類皮層進行空間分辨單細胞轉錄組分析
人和小鼠皮層細胞的空間分布
研究者通過MERFISH原位識别細胞類型，繪制皮層細胞的空間分布圖。發現人類整個皮層的IT神經元呈層狀分布，而其他興奮性神經元主要分布在深層。在叢集層面，抑制性神經元也采用層狀組織，許多抑制性神經元簇主要局限于層及其子部分。在小鼠皮層中，也觀察到了相似的神經元空間分布。
非神經元細胞在人類皮層也表現出層狀組織。少突膠質細胞主要在較深層和白質中富集。而星形膠質細胞、小膠質細胞、OPCs、内皮細胞和壁細胞等雖表現出層狀組織，但在整個皮層深度中都表現出逐漸演變的細胞組成方式。
圖2.人類和小鼠皮層細胞類型的層狀組織結構
人和小鼠皮層中的細胞互相作用
MERFISH圖像顯示，細胞間發生了頻繁的細胞接觸或靠近，研究者據此預測細胞通過接觸或旁分泌方式進行互相作用。在神經膠質-血管互作方面，研究者觀察到人類和小鼠之間有顯著差異。MERFISH圖像顯示，相比于小鼠，人類皮層少突膠質細胞和小膠質細胞常聚集在内皮細胞和壁細胞形成血管周圍結構，關系更為密切。量化分析也證明了人類小膠質細胞和少突膠質細胞與血管形成的體細胞接觸更多。
在神經元和膠質細胞之間，也觀察到細胞互作的物種差異。在人類中神經元和少突膠質細胞之間的接觸頻率顯著增加。盡管小鼠中也觀察到此現象，但發生頻率并沒未超過随機頻率。
此外，研究者從MERFISH資料中鑒定出豐富的小膠質細胞和IT神經元的配體-受體對，通過單分子FISH測量，進一步驗證了部配置設定體和受體在遺傳上與神經退行性疾病有關。
圖3.人類和小鼠皮層中特異類型細胞間的互相作用
總 結
該研究通過高空間分辨率的MERFISH圖譜，通過細胞類型特異性系統地描述了鄰近細胞間的互相作用，并揭示人類和小鼠之間細胞間互相作用的差異。比較人類和小鼠大腦皮層發現，細胞層狀組織具有保守性，且不同物種間體細胞互相作用的差異。
此外，與神經退行性疾病遺傳相關的配體受體對在小膠質細胞-神經元相對富集，這表明小膠質細胞-神經元互相作用的潛在分子基礎以及這些細胞互相作用與神經退行性疾病間具有潛在的聯系。
參考文獻
Fang R, Xia C, Close JL,et al. Conservation and divergence of cortical cell organization in human and mouse revealed by MERFISH. Science. 2022 Jul;377(6601):56-62. doi: 10.1126/science.abm1741. Epub 2022 Jun 30. PMID: 35771910; PMCID: PMC9262715.
編譯作者：香蕉牛奶（brainnews創作團隊）
校審：悟空（brainnews編輯部）