衆所周知，原發耐藥突變尤其是PDGFRA外顯子18突變的胃腸間質瘤（GIST）對傳統靶向藥物都不太敏感，阿伐替尼的問世解決了這部分患者的治療困局。那麼，當臨床中遇到罕見KIT/PDGFRA雙突變GIST患者時又該何去何從呢？本期“GIST精準診療新視角專欄”有幸邀請到中國科學技術大學第一附屬醫院（安徽省立醫院）姚藝玮教授為大家分享一例阿伐替尼治療KIT外顯子9合并PDGFRA外顯子18罕見缺失突變晚期胃GIST并為患者帶來新轉機的循證醫學實踐經典病例，并邀請中國科學技術大學第一附屬醫院（安徽省立醫院）季楚舒教授進行點評。
病例介紹
病史：
患者女，70歲。2016.8因消化道出血就診于外院，胃鏡檢查發現大彎側可見粘膜下惡性良性腫瘤，表面可見潰瘍。胃鏡病理顯示梭形細胞惡性良性腫瘤，符合間質瘤。2016.8.23于外院行腹腔鏡輔助胃部分切除，術後病理結果提示（胃底體交界處）粘膜下梭形細胞惡性良性腫瘤，細胞無明顯異形，核分裂象<2個/50HPF。免疫組化結果為CD117(+)，CD34(+)，DOG-1(+)，ki-67(+) 約15%。
臨床診斷：
初步診斷為胃間質瘤，pT2N0M0，低危，預後分組2組
治療經過：
圖1 患者整體治療經過
圖2 基因檢測結果
圖3 阿伐替尼治療後患者病竈得到顯著緩解
病例分析：
該患者因消化道出血于外院就診，胃鏡病理提示間質瘤，遂進行腹腔鏡輔助胃部分切除手術，并确診為胃間質瘤。根據患者預後分組，判斷複發風險較低，1.6-1.9%左右，結合NCCN和CSCO指南建議觀察為主。可惜患者在2018.2複查時發現肝轉移病竈，無進展生存（PFS）約18個月。之後給予400mg/qd伊馬替尼一線治療，但因出現顔面部及全身水腫并伴發雙側胸腔積液等不良反應，先将伊馬替尼減量，複查胸腔積液較前改善，随後于2018.5開始采取伊馬替尼200mg/300mg間隔服用。之後病情較穩定，但2020.3肝髒病竈再次進展，明顯較前增大。對于局部轉移病竈，建議二線藥物治療，若病竈縮小後續手術治療可能更便捷，對患者創傷更小；但因患者個人态度積極想要手術治療，且考慮患者有腹腔積液，是以建議先停藥，停藥一個月後發現腹腔積液較前好轉，肝髒病竈穩定，于是進行肝髒部分切除。
術後患者又進行了二線舒尼替尼治療，不過在服藥9個月後再次發現肝髒多發轉移病竈。2021.2換用瑞戈非尼三線治療，患者耐受性較差，收縮壓高至180mmHg，并伴有消化道反應。而且，用藥三個月後複查CT提示肝髒惡性良性腫瘤未縮小反而變大，提示瑞戈非尼三線治療失敗。此時對患者2020.3伊馬替尼治療進展後肝部分切除時的病竈進行了基因檢測，結果發現KIT外顯子9和PDGFRA外顯子18罕見缺失突變。恰逢阿伐替尼上市，于是給予阿伐替尼治療。考慮到患者服藥不良反應較多，是以首先嘗試低劑量150mg，觀察患者應用2周耐受性不錯的情況下改為300mg/隔日。應用2個月後，患者肝髒病竈明顯縮小，接近CR。2021.10複查發現病竈持續穩定，維持大PR（部分緩解）狀态。患者既往存在認知障礙，服用阿伐替尼後認知障礙稍有加重，但總體耐受性較好。目前患者繼續應用阿伐替尼治療。
病例提供者：姚藝玮教授
專家簡介
姚藝玮 教授
中科大附屬第一醫院惡性良性腫瘤化療科 副主任醫師
安徽省抗癌協會惡性良性腫瘤生物治療專業委員會委員
安徽省抗癌協會食管癌專業委員會委員
安徽省醫師協會惡性良性腫瘤多學科診療專業委員會委員
安徽省中西醫結合學會惡性良性腫瘤學分會青年委員
中國研究型醫院學會精準醫學與惡性良性腫瘤MDT專業委員會青年委員
病例點評
季楚舒 教授
中國科學技術大學附屬第一醫院
基因檢測，實作精準治療的先行武器
GIST 是一種主要由KIT或PDGFRA基因突變驅動的間葉源性惡性良性腫瘤，是以，基因檢測對于疾病診斷、預後判斷以及治療方案的選擇都非常重要。本例患者最初診斷為低危、預後分組2組，當時未行基因檢測，結合NCCN和CSCO指南建議觀察為主。然而，惡性良性腫瘤不到一年半就出現複發，這有可能與患者原發基因突變位點和類型不好有關。我們知道，KIT外顯子9基因突變或KIT外顯子11基因缺失通常與惡性良性腫瘤頻繁複發和不良預後相關。如能盡早獲知患者基因突變資訊，有助于我們對惡性良性腫瘤的複發風險有更全面的認知。另外，該患者在伊馬替尼一線治療前也沒有進行基因檢測，可能源于當時主要是以治療線數為主的治療模式。如今，阿伐替尼已在中國上市，開啟了基因分型治療新模式，CSCO指南也将拟行靶向治療前的基因檢測作為I級推薦，是以建議酪氨酸酶抑制劑（TKI）治療前一定要做基因檢測，以指導用藥選擇。就本例患者而言，盡管早期知曉PDGFRA外顯子18罕見缺失突變，當時也沒有阿伐替尼可用，但如果提前知道患者是KIT外顯子9突變GIST，則伊馬替尼劑量增加至600～800 mg/d，療效或許會更好。是以，基因檢測應盡量提前，早期做，若沒有條件做組織檢測，也應借助液态活檢的手段進行基因檢測。
打破僵局，阿伐替尼為患者帶來新轉機
該患者在經曆瑞戈非尼三線治療進展後對之前伊馬替尼治療進展後肝部分切除時的病竈進行基因檢測，發現KIT外顯子9和PDGFRA外顯子18罕見缺失突變。其實，兩者突變很少共存，一般互斥，根據該患者既往對治療的反應，伊馬替尼PFS達到25個月，總體治療反應比較好，是以推測PDGFRA外顯子18罕見缺失突變為繼發性。我們知道，KIT外顯子9是舒尼替尼的優勢位點，既往研究報道KIT外顯子9突變GIST患者接受舒尼替尼二線治療的中位PFS長達19.4個月，然而該患者PFS隻有9個月，而且瑞戈非尼治療後進展更快，這很可能與PDGFRA外顯子18罕見缺失突變有關。當時，阿伐替尼剛在中國上市，獲批用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可切除性或轉移性GIST成人患者。結合阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變GIST患者獲得顯著獲益的優秀臨床資料以及阿伐替尼可作為轉移性GIST一線和四線治療的指南推薦意見，及時給予阿伐替尼治療是非常明智的選擇。該患者經阿伐替尼治療後也确實獲得了非常好的療效，接近CR。在今後的臨床實踐中，對于PDGFRA外顯子18突變的GIST患者，應盡量在新輔助治療、一線治療時就應用阿伐替尼，早期治療肯定會帶給患者更多的獲益。
積累經驗，兼顧療效與安全性
該患者屬于敏感體質，對于正常劑量伊馬替尼都難以耐受，在接受舒尼替尼和瑞戈非尼治療的過程中，不良反應也都帶來了治療上的困難。是以，首次應用阿伐替尼時較為謹慎，在嘗試阿伐替尼低劑量150mg耐受性良好的情況下，借鑒其他TKI的應用方式，應用隔日的折中方案300mg/隔日，既防止了高劑量患者不耐受又避免了低劑量效果打折扣的情況。是以，在應對不良反應時，這種脈沖式給藥的方法是一個不錯的治療選擇，值得大家參考。
不斷探索，為患者制定個體化治療方案
需要注意的是，我們看到，該患者是在瑞戈非尼三線治療進展後對之前伊馬替尼進展後手術切除時的病竈進行基因檢測發現了KIT外顯子9和PDGFRA外顯子18罕見缺失突變，當時已經應用過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼且都已經進展，這時選擇阿伐替尼進行治療是無可置疑的，但如果在前線治療時就發現了這兩個基因突變，到底是按線數治療、按基因驅動治療、還是聯合治療，需要大家在臨床中不斷探索和思考。
專家簡介
季楚舒 教授
中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）惡性良性腫瘤内科，主任醫師
中國抗癌協會姑息治療專業委員會委員
安徽省惡性良性腫瘤學會常委
安徽省惡性良性腫瘤内科學會常委
安徽省抗癌協會常務理事
安徽省抗癌協會姑息治療專業主任委員
安徽省抗癌協會食管癌專業委員會副主委
本期答題
（請點選選項，檢視答案與解析）
1. GIST基因檢測時至少應進行哪些突變和位點的檢測？（多選）
A. KIT外顯子9和11
回答正确 √
解析：GIST指南和共識推薦，GIST基因檢測至少應檢測KIT基因的第9、11、13和17号外顯子，以及PDGFRA基因的第12、14和18号外顯子。
B. KIT外顯子13和17
回答正确√
解析：GIST指南和共識推薦，GIST基因檢測至少應檢測KIT基因的第9、11、13和17号外顯子，以及PDGFRA基因的第12、14和18号外顯子。
C. PDGFRA外顯子18
回答正确 √
解析：GIST指南和共識推薦，GIST基因檢測至少應檢測KIT基因的第9、11、13和17号外顯子，以及PDGFRA基因的第12、14和18号外顯子。
D. PDGFRA外顯子12和14
回答正确√
解析：GIST指南和共識推薦，GIST基因檢測至少應檢測KIT基因的第9、11、13和17号外顯子，以及PDGFRA基因的第12、14和18号外顯子。
2. NAVIGATOR研究中，阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變（包含非D842V突變）GIST患者的客觀緩解率（ORR）為？一線治療ORR為？（單選）
A. 53%；70%
回答錯誤 ✕
解析：2019年，ASCO年會公布的NAVIGATOR 研究結果顯示，阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變（包含非D842V突變）GIST患者的ORR達到86%，一線治療ORR高達100%。
B. 64%；80%
回答錯誤×
解析：2019年，ASCO年會公布的NAVIGATOR 研究結果顯示，阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變（包含非D842V突變）GIST患者的ORR達到86%，一線治療ORR高達100%。
C. 75%；90%
回答錯誤 ✕
解析：2019年，ASCO年會公布的NAVIGATOR 研究結果顯示，阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變（包含非D842V突變）GIST患者的ORR達到86%，一線治療ORR高達100%。
D. 86%；100%
回答正确√
解析：2019年，ASCO年會公布的NAVIGATOR 研究結果顯示，阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變（包含非D842V突變）GIST患者的ORR達到86%，一線治療ORR高達100%。
編輯：Max
排版：XY
執行：XY