藥明康德 2022-07-05 07:30 發表于美國
近日，康方生物自主研發的抗惡性良性腫瘤新藥卡度尼利單抗（cadonilimab）已正式獲批上市，用于治療複發或轉移性宮頸癌。公開資料顯示，這是全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗産品，同時也是中國首款獲批的本土雙特異性抗體。對于康方生物而言，卡度尼利單抗是繼PD-1抑制劑派安普利單抗之後，該公司第二款獲批上市的創新藥。
康方生物創始人、董事長兼首席執行官夏瑜博士表示：“作為一種基于PD-1免疫檢查點的全新雙特異性抗體新藥，卡度尼利單抗可以充分發揮PD-1和CTLA-4兩個免疫檢查點的協同抗惡性良性腫瘤作用，同時副作用較兩個靶點的單抗聯合治療明顯降低，優異的抗惡性良性腫瘤療效和安全性将為全球廣大惡性良性腫瘤患者帶來切實的臨床獲益提升。”
▲藥明康德内容團隊夏瑜博士
PD-1/CTLA-4雙抗設計的關鍵
說起卡度尼利單抗的故事，時鐘要撥回該産品立項前。衆所周知，CTLA-4和PD-1是兩個最早開發出免疫檢查點抑制劑的靶點。但作為單藥療法，患者對免疫檢查點抑制劑的響應率有限，這限制了它們的臨床應用。于是，研究人員開始廣泛探索抗CTLA-4療法與抗PD-1療法的組合療法，以兩者的協同作用來提高療效。而卡度尼利單抗的設計正是源于聯合療法探索帶來的啟示。
“考慮到當時聯合療法研究中存在的一些毒性問題，可能是由于抗體對惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）及外周位點淋巴細胞無差别的結合親和力所緻，而PD-1和CTLA-4主要在惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞中共同表達。我們就思考，如何在提高抗PD-1單藥療效的同時，解決毒性問題。”康方生物創始人、董事長兼首席執行官夏瑜博士在早前接受藥明康德内容團隊時曾這樣表示。
基于這些思考，康方生物團隊設計了一款四聚體PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，它隻能夠與共表達PD-1及CTLA-4的TIL四價結合。這種設計不僅有望保留PD-1 + CTLA-4抑制劑聯合療法中觀察到的療效，同時又能降低活化T細胞攻擊健康組織的風險，進而減輕惡性良性腫瘤外的毒性問題。
據康方生物介紹，卡度尼利單抗具有四大優勢：1）可阻斷PD-1和CTLA-4兩個免疫檢查點通路，它與PD-1和CTLA-4的結合能力與相應單靶點抗體相當；2）Fc段優化，一方面完全去除抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）/抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP）效應，避免Fc介導免疫細胞活化引起的免疫不良反應；另一方面減少了抗體依賴性細胞因子釋放（ADCR）效應，進而能夠減少IL-8釋放以增強療效，以及減少IL-6釋放以降低免疫相關不良反應；3）穩定性是天然IgG4的100倍以上，為療效發揮提供保障，且不與其他IgG結合，宿主蛋白殘留低；4）抗惡性良性腫瘤活性強，尤其在晚期宮頸癌中療效凸出。
作為一款“first-in-class”的雙特異性抗體新藥，卡度尼利單抗的開發難度可想而知。據夏瑜博士介紹，起初他們在蛋白質工程層面測試了許多不同的組合，反複驗證後才成功設計出卡度尼利單抗。之後，研發團隊又在雙抗的生産、CMC、分析鑒定以及産業化等各個環節解決了重重挑戰。
夏瑜博士曾表示，卡度尼利單抗是全球第一個進入臨床階段的PD-1/CTLA-4雙抗。在全球尚無PD-1/CTLA-4雙抗進入臨床的情況下，要開發一個比現有療法療效和安全性更好的産品，首個适應症的選擇很關鍵。綜合考慮後，他們把目光投向一個惡性良性腫瘤免疫療法有待突破的惡性良性腫瘤類型——宮頸癌。那麼，康方生物團隊能否在臨床研究中證明這個選擇的正确性呢？
臨床資料獲多方認可
答案是肯定的。公開資料顯示，全球範圍内，雖然有治療宮頸癌适應症的抗PD-1單抗獲批上市，但臨床研究結果顯示其僅在2線以上的PD-L1陽性患者中取得不超過15%的客觀緩解率（ORR）。
在2022年美國婦科惡性良性腫瘤學會（SGO）婦科惡性良性腫瘤年會上，複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院吳小華教授以口頭報告形式釋出了卡度尼利單抗治療經含鉑化療失敗的複發或轉移性宮頸癌患者的2期臨床研究AK104-201研究（宮頸癌隊列）結果。結果表明，卡度尼利單抗單藥治療經含鉑化療失敗的複發或轉移性宮頸癌，無論患者PD-L1狀态，卡度尼利單藥2/3線治療的ORR達到33.0%，部分緩解（CR）率達到12%；治療PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高達43.8%。同時，治療組無進展生存期也有顯著提升，生存期也有顯著延長。
卡度尼利單抗在宮頸癌中的研究成果也得到了監管部門的認可，已先後獲得美國FDA授予快速通道資格和孤兒藥資格，并被NMPA納入突破性治療品種名單。2021年9月，康方生物宣布已遞交卡度尼利單抗用于治療複發或轉移性宮頸癌的上市申請，并被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入優先審評。
截圖來源：CDE官網
宮頸癌是全球女性癌症死亡的第四大原因，最常在35至44歲之間被診斷出來。幾乎所有病例都是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的。宮頸癌在早期發現并得到有效管理時通常可以治愈，但在疾病晚期或癌症擴散時，治療選擇有限。此次卡度尼利單抗在中國獲批，意味着它有望為晚期宮頸癌患者帶來更好的治療手段。
除了此次獲批的宮頸癌二線、三線治療外，卡度尼利單抗也在宮頸癌一線治療中取得積極資料。在2022年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會上，卡度尼利聯合含鉑化療+/-貝伐珠單抗一線治療複發/轉移性宮頸癌優異的2期臨床研究結果已重磅釋出。資料顯示，在10mg/kg劑量時，無論PD-L1表達，卡度尼利聯合療法的ORR為79.3%；針對CPS≥1的人群，ORR為82.4%；針對CPS＜1的人群，ORR為75.0%。這一資料也表示，卡度尼利單抗具有全面覆寫複發/轉移宮頸癌人群的潛力。
除了宮頸癌，康方生物還在探索卡度尼利單抗在更多适應症上的治療潛力，包括肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、食管鱗癌及鼻咽癌等。其中，卡度尼利單抗用于胃腺癌/胃食管腺癌一線治療、以及用于早期階段肝細胞癌新輔助治療等适應症均已進入注冊性臨床試驗。
希望卡度尼利單抗在其它臨床研究中也進展順利，早日為更多癌症患者帶來新的治療選擇和臨床獲益。
參考資料：
[1] 國家藥監局附條件準許卡度尼利單抗注射液上市. Retrieved Jun 29 , 2022. From https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220629135936153.html
[2]卡度尼利（PD-1/CTLA-4雙抗）治療R/M宮頸癌II期臨床資料将在SGO 2022口頭報告. Retrieved Mar 16 , 2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/ZM-DSz_xSgwN_d3AlImriA
[3]國家藥品監督管理局受理凱得甯（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）用于治療複發或轉移性宮頸癌患者的适應症上市申請. Retrieved Sep 24 , 2021. from https://mp.weixin.qq.com/s/QzZ9tweeI9Lj83FuqqNOxw
[4]康方生物PD-1/CTLA-4雙抗（AK104）治療二線及以上化療後進展的轉移性鼻咽癌II期臨床研究成果在SITC 2021釋出. Retrieved Nov 15 , 2021. from https://mp.weixin.qq.com/s/g1-cX9dEz7EndpMYjUshGQ