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用藥需謹慎！
網上報道安徽合肥27歲女主持人罹患支原體肺炎，在安徽醫科大學第一附屬醫院住院治療期間，不幸死亡。據家屬提供的屍檢報告死亡原因系使用藥物莫西沙星發生心律失常緻心源性猝死（圖1）。
圖1：來源于網絡
在這裡我們不讨論患者與醫院的是是非非，我們關注的問題是：為什麼莫西沙星能夠導緻心源性的猝死？作為兒科醫生，在臨床工作中，還有哪些藥物可以導緻類似的嚴重心律失常發生？
首先，我們知道臨床上應用莫西沙星可以導緻患兒出現一種嚴重的心律失常——QT間期延長綜合征，進一步向前發展成為尖端扭轉性室性心動過速，進而發生暈厥、心髒驟停或猝死。
什麼是QT間期綜合征？
QT間期延長綜合征或長QT綜合征（long QT syndrome，LQTS），又稱為複極延遲綜合征，是一組以心室複極延長（QT間期延長，如圖2所示）為特征，極易發生尖端扭轉性室速（如圖3所示）、室顫和心源性猝死的綜合征，部分有遺傳傾向[1]。有先天性和獲得性之分。目前認為，此綜合征不單單是遺傳性，病毒的慢性感染或者某種非感染性變性也可能導緻本綜合征的發生。
圖2示：LQTS：QT間期顯着延長（R-R=1.00秒，QT間期=0.56秒，QT間期校正心率[QTc]=0.56 秒）。幾乎每一個導聯都可以觀察到複極的異常形态（即尖峰T波、弓形ST段）。
圖3示：尖端扭轉型室性心動過速：三個導聯均可見QRS電軸上下翻轉，寬QRS波群心動過速[2]
先天性LQTS（cLQTS）是由心髒鉀、鈉或鈣離子通道基因的突變引起的，與染色體3号、4号、7号、11号等存在遺傳連鎖關系，至少有10個基因被鑒定出來。Schwartz等[3]人在1993年提出了cLQTS的診斷标準（表1），目前仍然作為臨床醫生的最佳标準。
表1：cLQTS 的診斷标準
注：☆尖端扭轉性室速與暈厥任選一項；§ 靜息心率低于同齡正常值第2個百分位；æ 示同一家族成員不能同時用家族史A、B兩項評分；評分标準：≤1分，除外LQTS；1.5~3分，可疑LQTS；≥3.5分，确診LQTS。
▌獲得性LQTS的原因很多，常見的有以下幾種情況[4]：
1、藥物導緻。
2、心髒電、組織學異常：心律失常、冠心病、高血壓、心衰、心肌病（肥厚型心肌病、擴張型心肌病等）、二尖瓣脫垂等。
3、電解質紊亂：低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症等。
4、神經系統疾病：腦血管意外、腦炎、外傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血等。
5、全身性疾病：糖尿病、糖耐量異常、結締組織疾病、腎功能衰竭、酒精中毒、有機磷中毒、神經性厭食、嗜鉻細胞瘤、艾滋病、近年來的新型冠狀病毒感染
[5]等。
6、遺傳易感性：與相關基因突變有關。
7、其他因素：如急性體重下降、慢性砷中毒、食物（葡萄柚汁，綠茶）、吸毒、食管炎、戒酒綜合征、頸部淋巴結清掃術等。
▌獲得性LQTS臨床診斷：
臨床病史；
誘發因素：如藥物、低鉀、低鎂等；
心電圖：QT間期延長。
臨床工作中哪些藥物可以導緻LQTS？
作為兒科醫生，臨床工作主要就是診病和治療，運用藥物是治療最主要的手段之一。哪些藥物可能導緻LQTS一定要有所知曉，因為其可能導緻嚴重的心髒事件，雖然這種機率較小。
1、抗生素之大環内酯類：如阿奇黴素、紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素等。其機理：抑制整流鉀電流（IKr）離子通道，使心室肌細胞動作電位時間延長，導緻QT間期延長。
如幾年前的一個案例：12歲男孩有先心病史，因中耳炎服用阿奇黴素，服用第4天後出現眩暈、嘔吐和心悸，心電監控發現QT間期延長，很快轉為室性心律不齊搶救無效死亡。方雪花等[6]報道，一例36歲女性，服用紅黴素過量導緻出現長QT綜合征，進而轉為尖端扭轉性室速，經及時搶救好轉。
圖4：來源網絡
2、抗生素之喹諾酮類：氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等，其中莫西沙星誘發QT延長的危險性最大，環丙沙星引起QT延長的風險最小。其機理：通過阻滞心肌細胞中鉀離子外流來抑制IKr，并是以延遲心髒再極化，延長QT間期。
如于婷等[7]報道一68歲男性患者，因急性胰腺炎靜滴左氧氟沙星抗炎過程中，出現暈厥，心電圖顯示QT間期延長，轉為尖端扭轉性室速，經搶救停用左氧後QT間期逐漸恢複。
3、抗生素之磺胺類：複方磺胺甲惡唑（SMZ-TMP）濃度很大時科抑制IKr通道，導緻QT間期延長。
4、抗生素之硝唑類：甲硝唑因是強力肝酶抑制劑，可導緻QT間期延長。
5、抗真菌藥：如酮康唑、咪康唑、克黴唑等在特定情況下也會引起QT間期延長，進而誘發尖端扭轉性室速。
其機理：此類藥物含雜環氮原子結構，通過與細胞色素P450中的鐵原子結合，抑制肝細胞色素P450酶。當與經肝細胞色素P450酶代謝的藥物等合用時可引起體内藥物濃度過高，引起QT間期延長。
6、抗病毒藥：如洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋等呈現劑量依賴性阻滞IKr電流；還有金剛烷胺、更昔洛韋也可引起QT間期延長。
7、抗瘧藥：如奎甯、氯奎等均可引起QT間期延長。
8、促胃腸動力藥：可抑制IKr通道，引起動作電位時間及QT間期延長，導緻嚴重的心律失常及猝死。
9、抗心律失常藥：如胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺、溴苄胺等等。
其機理：胺碘酮抑制心肌細胞鉀離子外流，與低血鉀、其他延長QT間期的藥物同用可加大其延長QT間期的副作用。奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺等鈉鉀通道阻滞劑以及鉀通道阻滞劑如索他洛爾等均可延長QT間期。劉娜等[8]報道正常劑量胺碘酮導緻QT間期延長1例。
10、抗組織胺藥：如阿司咪唑、阿伐斯汀、氯雷他定、特非那定、西替利嗪等。機理也是抑制IKr通道，進而使動作電位延長，QT間期延長。
11、抗精神病藥：如氯丙嗪作用于鈉離子通道，氟哌啶醇、奮乃靜等通過阻斷心肌細胞上IKr通道等延長QT間期。
12、抗抑郁藥：如阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、地昔帕明、氟西汀等。
阿米替林與丙咪嗪阻斷心髒神經細胞攝取去甲腎上腺素，使心肌缺乏去甲腎上腺素，導緻間期延長；氟西汀阻斷鈉離子通道，增強短暫鉀離子外流，進而縮短動作電位時間，産生心室肌内複極化離散和多發返折。
13、其他：化療藥如蒽環類的阿黴素、烷化劑、抗代謝藥等均可導緻心髒毒性，引起QT間期延長；導緻低鉀的利尿劑；多種麻醉劑等等。榮利軍等[9]報道吞服生魚膽導緻QT間期延長1例。
藥物引起的心電圖QT間期延長，其重要危險因素包括：女性（女性明顯多于男性）[10]；電解質紊亂（低鉀血症和低鎂血症）；低溫；甲狀腺功能異常；結構性心髒病；心動過緩等等。
藥物誘導的QT間期延長也可能有遺傳背景，包括離子通道對基因突變或多态性引起的異常動力學的易感性。
在臨床工作中，遇到女患兒需要使用上述易誘發心髒事件藥物時，需要我們醫護工作者加倍注意，對于正常人來說，這種心髒事件機率較小，但誰願意抽中這個魔鬼之簽呢！
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參考文獻：
[1]陳小金.長QT間期綜合征概述.中西醫結合心血管病雜志，2020,8（12）：58,67.
[2]Krikler D M，Curry P V．Torsade De Pointes,an atypical ventrieular tachycardia [J]．Br Heart J，1976，38(2)：117-120．
[3]Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update.Circulation. 1993 Aug. 88(2):782-4.
[4]單其俊 沈建華.獲得性長Q-T綜合征.中國心髒起搏與心電生理雜志,2008,22（2）:103-110.
[5]Geoffrey A. Rubin, MD; Amar D. Desai, BS; Zilan Chai, MS;et al.Cardiac Corrected QT Interval Changes Among Patients Treated for COVID-19 Infection During the Early Phase of the Pandemic.JAMA Netw Open,2021;4(4):e216842.
[6]方雪花 蘇偉 高德全,等.19例尖端扭轉型室性心動過速的臨床分析.北京醫學，2016,38（3）：207-209.
[7]于婷 ，常清華，劉仁光.左氧氟沙星緻暈厥臨床心電圖分析.錦州醫科大學學報，2017,38（3）：89-90.
[8]劉娜 ，張抗懷 ，李剛 .正常劑量胺碘酮導緻長Q-T間期綜合征一例.藥學服務與研究,2016,16（2）:97,103.
[9]榮利軍 ，黃明 ，趙夏瀾.吞服生魚膽緻 Q-T間期延長綜 合征1例.中國醫藥導刊，2008,10（4）：625.
[10]Heemskerk CPM, Pereboom M, van Stralen K, et al. Risk factors for QTc interval prolongation.Eur J Clin Pharmcol, 2018 ,74(2):183-91.
本文首發：醫學界兒科頻道
本文作者：張光成
責任編輯：Wen
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