編者按：
随着本土醫藥企業創新實力不斷提升，中國對全球醫藥創新貢獻度也越來越大，在政策、資本、人才等多重利好推動下，如今中國正加速從全球醫藥創新第二梯隊向第一梯隊更新邁進。
特别是在國家新藥審評審批制度改革推動下，國内創新藥上市步伐不斷加快，本土生物醫藥企業創新成果加速變現，逐漸形成良性醫藥創新産業生态。然而，國際化是本土創新藥企的必由之路，也是能否成長為世界級Big Pharma的試金石。
目前已有不少創新藥企踏上了國際化征程，雖然這條路注定不是一帆風順的，但是它們成功或失敗的經曆對後來者都是一筆寶貴的财富。為了深入探尋本土藥企的出海路徑，總結經驗，21世紀經濟報道、21世紀新健康研究院特策劃推出“藥企出海觀察”系列報道，以供參考。
21世紀經濟報道記者 朱萍 北京報道繼今年2月信達生物PD-1之後，近日又有兩家國産創新藥企“闖關”FDA受挫。
5月2日，君實生物釋出公告，PD-1抗體特瑞普利單抗的上市申請收到FDA的完整回複函（CRL），要求進行一項質控流程變更。
對此次申請受挫，君實生物在5月5日早間釋出的公告中指出，這項質控流程變更較容易完成，君實生物計劃與FDA直接會面，并預計于2022年仲夏之前重新送出該生物制品許可申請（BLA）。
同樣在2日，和黃醫藥釋出公告稱美國FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經内分泌瘤的新藥上市申請發出完整回複函。FDA認為，目前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的資料包尚不足以支援藥品現時于美國獲批。不過，和黃醫藥也強調，此次被拒與藥品任何安全問題無關。
雖然這兩家公司闖關FDA皆受挫，但資本市場反應卻不一樣。和黃醫藥自公告後股價一直下挫，5月3日，漲跌幅近18%；美國時間5月2日，美股市場報收12.23美元/股，跌幅達18.95%；君實生物5月3日在港股市場收漲近5%，5月5日君實生物盤中一度超漲9%，收漲5.49%。
多位接受21世紀經濟報道記者采訪的業内人士表示，之是以資本市場持不同的态度，是因市場對兩者的研判及預期不同。對于和黃醫藥，市場認為補做國際多中心臨床試驗的不确定性因素太大，而君實生物無需補充新的臨床資料，國盛證券點評也看好君實生物，預計特瑞普利單抗有望成為美國首個且唯一用于鼻咽癌适應症的惡性良性腫瘤免疫治療藥物。
西蒙顧和合夥人、中國區負責人劉宇剛向21世紀經濟報道記者指出，這兩家企業被FDA拒絕是意料之外，也是情理之中。“因為企業持續與FDA有溝通，對于和黃而言，此前與FDA達成一緻，但當下FDA不僅要求有橋接的資料，還要有全球多中心臨床資料，要求高很多，雖然此前也有用橋接資料成功的案例，但仍被FDA拒絕，這是意料之外的；此前，FDA惡性良性腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur曾公開表示，鼓勵中國創新藥到美國報批，支援中國公司将低價的PD-1帶入美國市場，通過市場競争降低藥品價格，但此次君實生物也受挫，雖然市場看上去比較樂觀，但受國際大環境影響，FDA也可能會有不同的要求，政策也在調整，其中還是存在很大的不确定性，為此，企業都需要做最好的努力，做最壞的打算。”
劉宇剛指出，創新藥企出海需要做好全球性戰略性規劃，對産品價值有合理性評估。“創新藥企需要将臨床試驗做紮實，越嚴謹越好，FDA駁回的理由就會少很多，進行國際多中心臨床試驗已經成為中國新藥出海必須要做的選擇。但需要企業投入很多資金，為此，企業需要在開始的時候就做好相關政策，是否尋找外部合作力量，尋找怎樣的合作夥伴。”
接連受挫
君實生物公告稱，收到FDA寄發的一封關于特瑞普利單抗（項目代号:TAB001/JS001）聯合吉西他濱/順鉑作為晚期複發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于複發或轉移性鼻咽癌含鉑治療後的二線及以上治療的生物制品許可申請(Biologics License Application，下稱“BLA”)的完整回複信(以下簡稱“回複信”)。
從公告看，君實生物較為樂觀，指出FDA要求的質控流程變更是一項比較容易完成的項目，并計劃與FDA 直接會面，預計于2022 年仲夏之前重新送出該BLA。回複信中提到，待完成的現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻。具展現場核查時間将另行通知。
君實生物也指出，由于美國尚無惡性良性腫瘤免疫療法獲批用于鼻咽癌的治療，特瑞普利單抗治療鼻咽癌适應症的BLA符合“未被滿足的臨床需求”。FDA表示,就單個國家臨床資料的充分性而言，其在該适應症的監管上具有靈活性。FDA還指出，現有的特瑞普利單抗臨床資料可以支援該BLA的申報。君實生物已順利完成了FDA關于生産基地現場核查的線上部分，将與監管機構保持密切溝通，積極做好FDA現場核查的準備工作以便随時接受現場核查，推動特瑞普利單抗在美國盡快實作商業化。
劉宇剛認為，從臨床需求角度考慮，由于美國市場上缺乏這種NPC藥物，該藥物重新遞交材料後仍有可能獲批。
國盛證券點評也表示，君實生物本次收到回複信中，FDA明确指出現有的特瑞普利單抗用于鼻咽癌治療臨床資料已足以支援該項BLA申報，是以重新送出BLA無需補充新的臨床試驗資料，并預計特瑞普利單抗有望成為美國首個且唯一用于鼻咽癌适應症的惡性良性腫瘤免疫治療藥物。
不過，和黃醫藥形勢則并不那麼樂觀，FDA認為目前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的資料包尚不足以支援藥品現時于美國獲批，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(MRCT)來支援美國獲批，要求開展一項納入更能代表美國患者人群并符合目前美國醫療實踐的國際多中心臨床試驗。這也意味着和黃醫藥要投入更多的資金來進行支援該臨床試驗，同時也有更多的不确定性。
然而，這不是美國監管機構首次拒絕準許中國的創新藥。2月11日，FDA對信達生物與禮來共同開發的信迪利單抗關于治療一線非鱗非小細胞肺癌的新藥申請召開惡性良性腫瘤藥物咨詢委員會，最終以14:1選票建議不準許信迪利單抗在美國上市。原因除了臨床資料需要更多樣化之外，FDA還強調該試驗未能達到FDA的知情同意标準，因為它沒有明确列出經準許的療法或參與替代研究的治療方法。
此外在去年12月1日，FDA也駁回了萬春醫藥普那布林的上市申請，理由是FDA認為一個三期注冊臨床不能充分證明治療獲益，要求進行第二項注冊臨床，以獲得充分證據支援CIN（中性粒細胞減少症）适應症的獲批。FDA認為單一注冊試驗太單薄，無法顯示該藥的臨床益處。
2021年9月，普那布林被美國FDA授予突破性療法認定，并被中國國家藥監局（NMPA）納入突破性治療品種。并且此前市場上普遍認為，普那布林有望成為30年以來CIN領域重磅突破性治療品種。
不确定風險增多
“除了君實外，都是因為臨床資料問題，暴露出中國創新藥企國際臨床多中心試驗的短闆，創新藥能否在全球市場取得成功，考驗的是企業全球化的能力，尤其是對于符合标準的國際臨床試驗的設計和執行能力。”一位醫藥行業資深人士向21世紀經濟報道記者分析稱。
實際上，無論是信達藥業、萬春醫藥還是君實生物及和黃醫藥都是在中國創新藥出海的先鋒，在積極布局海外市場，和黃醫藥已經圍繞索凡替尼建立美國商業化團隊，為索凡替尼在2022年于美國的潛在獲批做準備。在3月份的業績會上，其首席科技官蘇慰國提到，對索凡替尼在美國的審批程序充滿信心，并透露該團隊已有54個人到崗，計劃大概在6月底會達到84人。
但出海并非一帆風順，亦有諸多意外。從和黃醫藥公告表述看，其着實感覺意外。
公告稱，索凡替尼于2020年4月獲美國FDA授予取得快速通道資格，用于治療胰腺和非胰腺神經内分泌瘤，并于2019年11月獲授予孤兒藥資格用于治療胰腺神經内分泌瘤。2020年5月，和黃醫藥在新藥上市申請前會議上與FDA達成一緻，索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經内分泌瘤患者的兩項取得積極結果的中國III期研究，連同索凡替尼美國橋接研究的現有資料，可構成支援在美國送出新藥上市申請的依據。FDA在2021年6月30日受理了索凡替尼送出的新藥上市申請。
曾任FDA進階醫學審評官的李長青博士在接受媒體采訪時介紹稱，在美國，藥企在做完藥物的Ⅱ期臨床試驗，進入Ⅲ期臨床試驗之前，一般會和美國FDA開一個會議。在這個會議中，藥企需要和FDA讨論臨床試驗設計方案是否可行，其中就包括了标準治療方案的對照問題。如果在Ⅲ期臨床試驗進行期間有同領域的其他新藥獲批，藥企與FDA之間需要在臨床試驗開展之前達成一項共識協定，若後續發生任何情況直接按雙方共識協定進行。
而對于FDA的态度反差，在5月2日晚召開的電話會議中，和黃醫藥表示對此問題背後的原因不做過多的探讨。對他們來說，FDA拒絕索凡替尼“出海”是一個無比悲傷的消息，但是資料的結果仍然表示索凡替尼對于罕見病胰腺和非胰腺神經内分泌瘤臨床是有益處的，和黃醫藥與FDA的合作仍能繼續。
和黃遭遇的反轉并非孤例，上述信達更為典型。2019年時，FDA的Pazdur博士曾表示，要引進中國創新藥這條“鲶魚”，以此來打下美國PD-1藥物的價格。基于此信達生物/禮來信迪利單抗開始闖關。
但在新形勢下，FDA的态度發生了逆轉。為增加獲批籌碼，禮來直接打出了價格牌，“上會”前一天，禮來表示，在監管部門準許之後，信迪利單抗将以與同類産品6折的價格出售。但仍被FDA否決。
在中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖看來，FDA對于中國創新藥企出海态度的轉變是觸動業界的關鍵點，這意味着未來國内藥企走向國際，除了已知的技術品質，還包括諸多的不确定的因素。
宋瑞霖也向21世紀經濟報道記者強調，醫藥創新的核心和實質更加清晰，即以臨床價值為導向，解決未滿足的臨床需求。
在上述業内資深人士看來，中國創新藥出海之路仍有很多困難要克服，尤其是臨床資料問題。“此前海外市場對中國藥企存在一定的偏見與懷疑，另外，很多中國創新藥此前開發時隻是基于中國市場，在臨床設計方面也都是基于中國患者，在近幾年中國加速與國際接軌後，才開始瞄準國際市場，但這與國際尤其是美國FDA要求的多地多中心臨床有很大的差距，是以會出現一些補充臨床資料等問題。這種先有臨床後補設計的情形，讓中國企業出海很被動。”
上述資深人士也表達了與宋瑞霖類似的觀點，認為FDA決定是否準許一個藥物，主要還是看臨床試驗的設計以及臨床試驗的結果，基于此，在FDA趨嚴背景下，一些在美國做報批的企業仍需謹慎。如目前正在進展中的百濟神州PD-1也仍需關注。
據公開資訊顯示，百濟神州在開展替雷利珠單抗對比化療用于治療二線食管鱗狀細胞癌（ESCC）的全球III期臨床試驗（NCT03430843）之前已與包括FDA在内的藥政監管部門進行充分的溝通。
從患者來源看，百濟神州符合國際臨床多中心要求：臨床試驗中共有512例來自亞洲、歐洲和北美的11個國家或地區的患者入組試驗，但該臨床對照組為化療，即臨床試驗開始時的标準治療之一，主要終點為總生存率，若缺少與化療的頭對頭試驗，在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下，仍存在不确定性因素。
值得注意的是，此次和黃、君實都提及因為中國疫情，FDA無法進行現場檢查。5月2日晚，和黃醫藥在召開的電話會議中，也多次提到了疫情這一現實影響因素，盡管FDA去年年底已經完成了兩次審查，但是剩餘的兩次審查由于地點的限制（蘇州、上海）無法繼續進行。 君實在公告中同樣提到，特瑞普利單抗已順利完成了FDA關于生産基地現場核查的線上部分，現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻，具體時間将另行通知。
3月31日，億帆醫藥也釋出公告稱，因旅行限制，導緻FDA無法在目前審查周期内對其控股子公司億一生物進行現場檢查，将延期其申請的創新藥在美國上市申請批複，直至現場檢查完成。
劉宇剛向21世紀經濟報道記者指出，疫情對于臨床、FDA現場審查确實造成了很大的影響，也是臨床進展中的不确定性因素，尤其是對于大分子、生物制劑類創新藥而言。
在5月5日晚間，百濟神州在其釋出的2022年一季報中也提到，預計新冠肺炎疫情所引起的世界衛生危機将繼續對百濟神州的業務造成一定的負面影響，包括商業銷售、藥政溝通、檢查及申報、生産、臨床試驗患者入組、參與及資料公布。由于疫情所帶來的限制以及對臨床、生産和商業營運的潛在影響，該流行病對未來在全球和中國的影響仍存在不确定性。百濟神州正在努力減少因疫情所導緻的工作延遲和中斷，并已制定相關協定和流程，確定公司繼續按照在全球範圍内制定的商業化、藥政事務、生産及臨床開發目标開展工作。
戰略性布局
FDA的獲批實則也是幫助中國藥企快速打開全球市場的一個敲門磚，FDA的認可相當于歐美等多個市場的認可。但劉宇剛也指出，欲在美國上市新藥，就需要根據美國FDA的預期标準進行國際多中心臨床試驗及相關要求，這也意味着要加大企業成本，以及期間出現的各種不确定性因素，對企業來說也是考驗。
如根據FDA的要求，萬春醫藥接下來需要進行第二次良好對照試驗（well-controlled trial）以驗證第一次試驗中取得的療效，這也是對萬春醫藥的資金考驗。
财報顯示，截至2021年，萬春醫藥歸屬公司淨虧損6420萬美元，而造成公司淨虧損同比擴大的原因在于公司當期經營虧損達到6624萬美元，其中研發投入達到3690萬美元。
與此同時，截至2021年12月31日，萬春醫藥持有的現金、現金等價物和短期投資僅為7240萬美元。目前萬春醫藥現金儲備與年虧損額比率已低于2，雖然這并不意味着公司真實的存續支撐時間，但這個數值小于兩年，也絕對代表時間的緊迫性。
實際上，對于創新藥企尤其是沒有産品的企業而言，其對資金的需求顯得尤為迫切。如僅考慮現金儲備和研發支出情況（基于2021年年報資料），盡管手握現金及現金等價物近300億元的百濟神州，也隻能燒3年；和黃醫藥為3.4年，君實生物則僅有1.7年。
劉宇剛向21世紀經濟報道記者指出，欲出海的企業一定要做好全球性戰略布局，尤其是針對美國市場。創新藥出海可以獲得更多的市場，但企業需要根據自己的情況進行慎重的考慮和調研，進而決定出海對本企業的重要性、必要性和可行性。
劉宇剛認為，企業需要對自身産品價值做出合理評估。要在美國創新藥市場中獲得一席之地，需要的是Me better，First in class。如若是一個全球新的靶點，在全球都排在第一梯隊，相關産品有潛力解決全球未被滿足的臨床需求，出征FDA是值得考慮和嘗試的。
“中國企業出海的形式也可以考慮多樣化，可以選擇先易後難，也可以先難後易。從資金等角度考慮，與美國公司進行合作，選擇大的制藥公司或者大的CRO企業；或企業自己雇傭有國際臨床經驗的專業人才，自己來做臨床，後者的費用會更高，但長期可能會攤薄成本。”劉宇剛指出。
如上述提到的百濟神州PD-1替雷利珠單抗則是其選擇與諾華合作。上述百濟神州釋出的一季報顯示，與諾華合作，為替雷利珠單抗在2022年内在美國遞交用于治療NPC、在美國遞交用于治療NSCLC的上市申請提供支援；與諾華合作，繼續對正在FDA審評中的用于二線治療ESCC的新藥上市許可申請（BLA）提供支援。根據PDUFA，FDA對該上市申請做出決議的目标日期為2022年7月12日；但監管審查完成的時間可能會因新冠肺炎疫情的限制而有所延遲。
另據了解，近日，百濟神州宣布，其位于紐澤西州霍普韋爾的普林斯頓西部創新園區的全新生産基地和臨床研發中心正式破土動工，進而将推動後期研究和臨床開發能力。
億一生物則選擇了與百濟神州不一樣的道路。億一生物首席執行官劉巨波向21世紀經濟報道記者指出：“億一生物的模式是先幹最難的活，自己堅持做所有臨床階段。如一期賣出去，則新藥是否成功便與企業無關，因為錢已經掙了。但企業無法通過這個藥了解在美國二期、三期如何做，如何上市，以及生産企業是否能通過我的藥能夠獲得美國FDA的GMP的稽核等問題。”
劉巨波坦言，億一生物選擇這種難度大的方式，但是可以讓企業更快地成長。億一生物也是國内首個完全依靠自身團隊，完成全球I至III期臨床，并作為申報主體向美國FDA遞交BLA（生物制品許可申請）申請且獲得正式受理的中國生物制藥公司。
在劉宇剛看來，無論企業選擇何種模式“攻破”FDA，最重要的是企業要對自身有清晰的認識，從一開始就做好戰略性布局，或選擇合作夥伴，選擇怎樣的合作夥伴，或自己去突破。“雖然并非易事，但也不需要太悲觀，臨床需求導向一直存在，隻要産品本身有價值，市場也會認可。”
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