《中藥材生産品質管理規範》
修訂背景及主要修訂内容淺析
《中藥材生産品質管理規範（試行）》（以下簡稱試行版中藥材GAP）曆經近6年修改，近期由國家藥品監督管理局、農業農村部、國家林業和草原局、國家中醫藥管理局聯合釋出修改後的正式版——《中藥材生産品質管理規範》（以下簡稱新版中藥材GAP）。在釋出的公告中，明确了新版中藥材GAP的适用範圍、對象、各管理部門和地方政府的職責。特别明确了GAP的實施方式，既不是認證制，也不是備案制，而是通過監督檢查中藥生産企業“延伸檢查”中藥材生産企業。中藥生産企業使用符合新版中藥材GAP要求的原料，可按要求在藥品标簽适當位置标示“藥材符合GAP要求”。
新版中藥材GAP是中藥材生産企業規範化生産的技術指導原則，是中藥生産企業供應商品質稽核的技術标準，也是藥品監督管理部門延伸檢查的技術依據，将成為基地企業、中藥企業、行業主管部門和地方人民政府發展中藥材的抓手。筆者有幸全程參與新版中藥材GAP修訂。為推動新版中藥材GAP實施、促進中藥材GAP規範化生産基地建設、推動中藥産業高品質發展，本文對新版中藥材GAP修訂背景過程、主要修訂思路、受關注的重點問題等進行闡釋，以利業界同仁能從不同角度了解認識新版中藥材GAP，更好推進其實施。
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修訂背景與過程
中藥材是中醫藥發展的物質基礎，是中藥産業和大健康産業的主要原料，保證源頭中藥材的品質至關重要。2002年，原國家藥品監督管理局釋出試行版中藥材GAP，研究确定采用認證管理；2003年，釋出認證管理辦法和認證檢查評定标準後啟動認證；2016年，取消GAP認證。此階段先後共認證中藥材GAP基地177個，涉及全國26個省份110家企業71種中藥材。
GAP實施提高了行業對原料藥材品質的重視程度，培養了人才隊伍，對探索推進中藥材規範化、規模化生産，提升中藥材品質發揮了一定作用。特别是近年來，中藥材生産和基地建設成果顯著，提升了大陸中藥農業的現代化水準。但試行版中藥材GAP實施10餘年來也逐漸顯現出了一些不适應行業發展的問題，如其内容過于籠統，品質風險管控理念沒有得到很好地貫徹，部分影響中藥材品質的重要環節缺少明确要求；技術規程要求相對模糊，生産組織方式不确定，企業了解掌握、實施操作難度較大。
2016年3月，按《國務院關于取消和調整一批行政審批項目等事項的決定》取消了GAP認證。行業期盼能修訂試行版中藥材GAP，探索新的實施方式，以更好地适應中藥材快速發展的實際需要和新的監管方式。為此，2015年11月，原國家食品藥品監督管理局正式啟動試行版中藥材GAP修訂工作并委托中國醫學科學院藥用植物研究所成立技術專家組。修改稿經不同層面專家、國務院相關部門、國家藥品監督管理系統相關部門和下屬機關研讨，分别于2017年10月和2018年7月向全社會征求意見後基本定稿。此後，重點對釋出形式、釋出部門、實施方式、配套政策等反複研究，并确定待試行版中藥材GAP廢止後釋出新版中藥材GAP。經協商，最終明确由國家藥品監督管理局、農業農村部、國家林業和草原局、國家中醫藥管理局聯合釋出，在釋出的公告中也明确了新版中藥材GAP的實施方式及各方職責。2022年3月17日，新版中藥材GAP及其公告正式釋出。
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章節修改與變動
新版中藥材GAP共14章144條，較試行版中藥材GAP增加了4章87條，除增加的章節外，其他章節結構基本沒有改變，但标題和内容作了較大修改（表1）。新增了3章，分别為“第十一章 品質檢驗”“第十二章 内審”“第十三章 投訴、退貨與召回”，由試行版中藥材GAP“人員和裝置”拆分為2章，分别為“第三章 機構與人員”“第四章 設施、裝置與工具”。試行版GAP隻有“栽培與養殖管理”一章有分節，新版中藥材GAP第六~九章均分節。
表1 新版中藥材GAP與試行版中藥材GAP主要章節及條款數對比
為突出品質管理，原有的“品質管理”1章增加為“品質管理”“品質檢驗”和“内審”3章。為展現先制訂技術規程（或要求）再實施管理的理念，在第2章就對必須制定的技術規程和标準做了專門規定。第五~九章，每章前面條款均是技術規程制定如何制定的要求，然後才是按技術規程實施管理的要求。該體例在第六~九章，直接展現為不同的“節”，如“第七章 種植與養殖”的第一、三節分别為“種植技術規程”“養殖技術規程”，第二、四節分别為“種植管理”“養殖管理”。
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主要修訂思路
3.1 強調對中藥材品質有重大影響的關鍵環節實施重點管理，同時重視全過程細化管理，樹立風險管控理念
中藥材生産環節較多、品質管理複雜，為實作規範化生産，必須抓關鍵環節，進而有效控制生産和管理成本。借鑒藥品生産品質管理規範（GMP）思路和世界各國、世界衛生組織頒布的藥用植物種植和采集的生産品質管理規範（GACP），新版中藥材GAP從風險管控理念出發，提出企業應當“明确影響中藥材品質的關鍵環節”“實作關鍵環節的現場指導、監督和記錄”。關注“關鍵環節”是新版中藥材GAP貫穿始終的核心理念，也是指導規範修訂、力争能更好指導生産的核心理念。為此，新版中藥材GAP對影響中藥材品質的關鍵環節盡可能地進行了細化和明确，突出關鍵環節的管、控、防、禁、建，并且首次引入統一規劃生産基地，統一供應種子、種苗或其他繁殖材料，統一肥料、農藥、飼料、獸藥等投入品管理措施，統一種植或養殖技術規程，統一采收與産地加工技術規程，統一包裝與貯存技術規程（以下簡稱“六統一”）概念，要求中藥材生産全過程關鍵環節可追溯，“六統一” + “可追溯”成為新版中藥材GAP管控關鍵環節理念的集中展現。
試行版中藥材GAP中，品質管理隻有1章5條款，過于籠統，難以很好地規範企業品質管理行為，企業對照實施也有較大難度。品質管理調整為3章，“品質管理”一章提出要從整體上樹立全過程關鍵環節品質管理理念，同時強化風險管控；新設“品質檢驗”一章明确了檢驗資質和留樣等要求，突出檢驗的規範性和可操作性；新設“内審”一章，提出企業要定期開展規範實施情況的内審，是借鑒GMP首次引入GAP的管理概念，健全了中藥材生産品質管理體系。
3.2 強調高标準、嚴要求，兼顧中藥材生産現實情況及目前技術水準，力争避免“失之于嚴”或“失之于寬”
試行版中藥材GAP整體要求偏低，但認證标準中部分要求不合理，如藥材加工需集中、必須自建檢測實驗室、必須開展良種選育等。新版中藥材GAP的高标準、嚴要求主要展現在影響品質的重大關鍵環節，如産地一般應選擇道地産區，不允許使用可能影響中藥材品質而資料不明确的種質（如轉基因品種、多倍體品種等），禁止使用壯根靈、膨大素等生長調節劑調節中藥材收獲器官生長，在産地加工和貯存環節禁止硫熏，不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑等。
對試行版中藥材GAP中規定的、但受技術或經濟條件限制實際難以實作的環節，進行了實事求是的調整。例如，未禁用除草劑，但要求盡量減少或避免使用；可采用農場、林場、公司+農戶或合作社等組織方式；肥料規定以有機肥為主，化學肥料有限度使用；産地加工不需要集中，但技術規程需統一；品質可自檢也可第三方檢測；鼓勵但不是必須開展新品種選育，要求種源來源明确、供應統一等。
3.3 貫徹“寫我要做、做我所寫、記我所做”，将技術規程和品質标準制定前置，作為實施基地建設和管理的前提和依據
試行版中藥材GAP沒有明确企業應先制定技術規程和标準，對技術規程和标準制定的相關要求較少，沒有明确企業建設基地是按技術規程及相關制度實施管理，即沒有貫徹“寫我要做、做我所寫、記我所做”理念。是以，出現GAP認證與企業基地實際管理“兩張皮”。新版中藥材GAP不僅提出了企業應先制定中藥材生産的技術規程（要求）和中藥材企業内控品質标準，而且詳細界定了需要制定哪些技術規程、哪些标準，如何制定這些技術規程，技術規程和标準應包含哪些内容。
新版中藥材GAP通篇展現“寫我要做、做我所寫、記我所做”，落實技術規程就是管理的指南、管理就是規程的實施、記錄就是管理的關鍵資料指導思想，力争使新版中藥材GAP成為企業指導生産的可行規範，力争GAP工作能夠與中藥材基地建設、生産管理真正有機結合，争取杜絕走形式、做樣子。技術規程由企業根據新版中藥材GAP要求自行制定，底線是不違背新版中藥材GAP中的禁止性條款，明确預防性、鼓勵性條款。但是，技術規程一旦制定，企業就需遵照實施，關鍵的管理過程資料就需要如實記錄，保證全過程可追溯。
3.4 立足中醫藥特色和傳承，鼓勵采用适用的新技術、新方法
新版中藥材GAP充分展現了傳承和創新的中醫藥發展路徑，如傳承展現在産地首選道地産區、種間嫁接材料如是傳統習慣則允許使用、采收期和采收方法的确定要參考傳統采收經驗、産地加工方法的确定要借鑒優良的傳統方法。另一方面，鼓勵使用新技術、新裝置提高中藥材生産的現代化水準，如明确鼓勵企業運用現代資訊技術建設追溯體系，鼓勵采用高效機械化采收技術，現代貯存保管新技術、新裝置，高效幹燥技術、集約化幹燥技術，現代包裝方法和器具等。
3.5 強調中藥材規範生産與生态環境保護統一
GAP制定的根本目的是指導生産優質藥材。為此，新版中藥材GAP一方面強調要考慮環境條件對中藥材生産和品質的影響，合理有效幹預和調控；另一方面，為了貫徹國家生态文明建設和生态環境保護戰略，也多處明确要避免種植、養殖對生态環境造成不良影響，如生産基地選址和建設、農藥使用、肥料使用、藥材采收、藥材初加工等，以實作中藥材生産可持續發展。
3.6 強化藥材流向管理，補充了放行、投訴、退貨與召回等管理内容
試行版中藥材GAP沒有放行、投訴、退貨與召回等管理内容。考慮到藥材從基地生産到最終流向市場的環節中，還有一系列影響中藥企業所用藥材品質的環節，是以新版中藥材GAP借鑒GMP，首次引入了放行、投訴、退貨與召回等環節的管理，單獨成章、成節。這些管理内容均是流程性的風險管控，且均是藥材生産加工包裝後的管理環節，對中藥材企業和基地而言可能比較陌生。但這些管理基本不涉及生産基地和農戶，企業容易建立起相應的管理制度和流程，相對容易實施。
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受關注的重點問題的處理
4.1 關于适用範圍
新版中藥材GAP适用于中藥材的種植和養殖，也适用于野生撫育和仿野生栽培。這主要是由于近年來後2種生産方式越來越多。這幾種方式按GAP生産統稱為規範化生産。臨床中使用的中藥材種類約70%來源于野生資源，野生中藥材不涉及種植、養殖過程，但從采收加工起各環節也需要規範，以保證品質。為此，新版中藥材GAP指出，野生中藥材的采收加工可參考本規範，但未作強制性要求。因礦物藥種類少且來源于非生物，其自然屬性、生産過程與生物類藥差異大，未納入新版中藥材GAP适用範圍。
4.2 關于“六統一”
為落實風險管控理念，重點關注影響品質關鍵環節，新版中藥材GAP首次提出了“六統一”概念。這是新版中藥材GAP的重要亮點，也是按新版中藥材GAP建設規範化生産基地的核心要點。為使“六統一”更好落地，考慮到目前中藥材生産實際情況和技術水準，新版中藥材GAP依據對中藥材品質影響程度，對 “六統一”的要求程度是分層次的，具體表現為：1）對生産基地的規劃，如産地選擇、基地布局等需要進行統一的規劃。2）對基地使用的種子、種苗或其他繁殖材料需統一供應。這是新版中藥材GAP中最嚴格的規定之一，因為種質是藥材品質的根基。基地建設組織方式可以是公司+農戶等，但基地所用的種子、種苗或其他繁殖材料必須由企業統一供應。3）對肥料、農藥、飼料、獸藥等投入品不要求統一供應，但要求統一管理措施；對種植或養殖、采收與産地加工、包裝與貯存也沒有要求統一由企業實施，但要求指導實施的技術規程必須是統一的。是以，企業必須統一制定針對這些環節的管理措施、技術規程，并且通過教育訓練等方式，将統一的措施和規程貫徹到生産和基地建設中。
4.3 關于品質标準
對于中藥材品質，GAP的核心目标是保證基地生産藥材品質的穩定、符合制定的品質标準。按新版中藥材GAP要求，企業必須先制定出自己的藥材品質标準，作為基地建設的導向目标，需要同時明确使用的種子、種苗或其他繁殖材料的标準。為此，新版中藥材GAP提出，企業應當制定中藥材品質标準，标準不能低于現行法定标準，應當制定中藥材種子、種苗或其他繁殖材料的标準，必要時可制定采收、加工、收購等中間環節中藥材的品質标準。其中，制定中藥材種子、種苗或其他繁殖材料的标準是新版中藥材GAP新增的強制性要求，展現對種子、種苗是藥材品質源頭的重視。
對于藥材标準，企業可采用《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）标準，也可制定更能展現企業基地管理和生産水準的更高标準，包括中間環節，如采收、加工、收購環節的藥材品質标準。為便于企業實施，新版中藥材GAP給出了參考的品質标準名額，如藥材性狀、檢查項、理化鑒别、浸出物、指紋或特征圖譜、名額或有效成分的含量，藥材農藥殘留或獸藥殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素等有毒、有害物質的控制标準等。
4.4 關于生産組織方式
中藥材的生産組織方式一定程度上決定了企業能否按照GAP要求實施規範化生産。生産組織方式不同，生産管理、品質控制和預防措施會有很大不同。試行版中藥材GAP對此沒有進行界定，企業實施時常“閃爍其詞”，也有所謂的“挂牌”基地。近20年來，大陸中藥材集約化生産有了長足進步，中藥企業采用自建、共建、共享的方式建設了大量基地，探索了很多基地建設組織方式，其中以公司+農戶方式居多，而農場式集約化基地較少。是以，新版中藥材GAP提出，可采用農場、林場、公司+農戶或合作社等組織方式建設中藥材生産基地。其包含3層意思，一是企業必須明确基地建設的組織方式，二是不強求農場、林場式基地，三是列出了4種代表性組織方式作為示例，企業也可采取其他方式，但必須明确。
4.5 關于産地
産地選擇是影響中藥材品質的關鍵環節之一，選擇道地産區是保證中藥材品質的有效措施。為此，新版中藥材GAP提出，中藥材生産基地一般應當選址于道地産區。考慮到有些藥材的道地産區有争議，如曆史上某些藥材的道地産區不斷變遷、某些藥材目前的主産區非曆史道地産區及部分藥材道地性不明顯等情況，新版中藥材GAP兼顧生産實際，提出可在非道地産區選址，但應當提供充分文獻或科學資料證明其适宜性。
4.6 關于種質
種質問題的規定争議較大。中藥材是飲片、配方顆粒、中成藥等的原料，種質是中藥材安全、有效和品質可控的物質基礎。經多次讨論，專家形成的共識是——中藥材的種質使用必須嚴格限定。為保證中藥材種質純正性，降低不确定種質帶來的風險，又鼓勵選育優良新品種，促進中藥材生産，新版中藥材GAP鼓勵企業開展中藥材優良品種選育。針對種質特性可能有重大改變、品質風險性高的選育方式，新版中藥材GAP采用了相對保守的态度，規定禁用人工選育的多倍體或者單倍體品種、種間雜交品種和轉基因品種。對品質風險相對低的選育方式，則持相對開放的态度，規定如需使用非傳統習慣使用的種間嫁接材料、人工誘變品種（包括實體、化學、太空誘變等）和其他生物技術選育品種等，企業應當提供充分的風險評估和實驗資料證明新品種安全、有效和品質可控。
4.7 關于農藥使用
農藥使用是修訂中面臨的一個“兩難”問題。試行版中藥材GAP規定，如必須施用農藥時，應按照《中華人民共和國農藥管理條例》的規定，采用最小有效劑量并選用高效、低毒、低殘留農藥，以降低農藥殘留和重金屬污染，保護生态環境。按照修訂前和2017年修訂後的《中華人民共和國農藥管理條例》，農藥均需經過國家農藥管理部門登記才能使用。但截至2017年7月，全國隻有人參、三七、枸杞、杭白菊、白術、延胡索、鐵皮石斛7種中藥材登記了39種農藥，這意味着絕大部分中藥材沒有農藥可用。近年來，農業農村部門加快了小作物用農藥登記工作，中藥材藥效試驗群組化、緊急用藥申請備案等已列為重點工作之一，但截至2022年2月，也隻有21種中藥材登記農藥490種。
對病蟲害發生嚴重的中藥材，很難有完全替代農藥的、更有效、更經濟的控制方法，特别是近年來農村勞動力資源匮乏，用工成本大幅增加，很多集約化種植基地不得不使用除草劑。為此，新版中藥材GAP提出農藥使用應符合有關規定的原則性要求，禁止使用國務院農業農村行政主管部門禁止使用的劇毒、高毒、高殘留農藥，以及限制在中藥材上使用的其他農藥，提出優先選用高效、低毒生物農藥，應盡量減少或避免使用除草劑、殺蟲劑和殺菌劑等化學農藥。
4.8 關于壯根靈、膨大素等生長調節劑的使用
生長調節劑的使用也是一個存在争議的問題。經多次研讨，專家意見趨于一緻，即保證中藥材品質是中藥材規範化生産的第一出發點。壯根靈、膨大素等生産調節劑使用的主要目标是增加産量，已有研究資料表明，其使用對中藥材品質有明顯不利影響，且在中藥材和土壤中殘留，應該予以禁用。基于此，為了保證種子、種苗處理等環節仍能使用生長調節劑，經綜合考慮，新版中藥材GAP規定禁止使用壯根靈、膨大素等生長調節劑調節中藥材收獲器官生長。
4.9 關于硫熏與磷化鋁熏蒸
《中國藥典》2020年版規定了中藥材二氧化硫殘留限量标準，其中，10種中藥材（山藥、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術、黨參）為400 mg·kg–1，其他為150 mg·kg–1。據生産回報，如果采用硫黃熏蒸，一般均會超過150 mg·kg–1的限量标準。是以，絕大部分中藥材無法硫熏。近年來，中藥材現代幹燥技術已開始推廣應用，國家藥品監督管理局已同意在甘肅、安徽開展中藥材産地趁鮮切制試點工作。GAP是中藥材規範化生産的标杆，為此，新版中藥材GAP明确在産地加工環節禁止使用有毒、有害物質用于防黴、防腐、防蛀，貯存環節禁止貯存過程使用硫黃熏蒸。
中藥材貯存中存在使用高毒性熏蒸劑（如磷化鋁）的現象。《商務部辦公廳關于加快推進中藥材現代物流體系建設指導意見的通知》（商辦秩函〔2014〕809号）明确提出，消除磷化鋁熏蒸現象。針對糧食倉儲中使用磷化鋁熏蒸等問題，2017年，原農業部第2567公告将磷化鋁列為限制使用的25種農藥之一；早在2011年，5部門聯合釋出的原農業部公告1586号停止了含磷化鋁農藥産品的登記受理工作，現有的31個允許生産有登記号的磷化鋁農藥生産有效期最晚至2022年4月，之後不準再生産。為此，新版中藥材GAP規定在貯存環節不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑。
4.10 關于技術規程與标準操作規程
試行版中藥材GAP實施過程中，部分企業将技術規程與标準操作規程混淆，将标準操作規程作為技術規程，有的企業在接受認證檢查時，甚至展示出幾百項的“技術規程”，實際上是企業的标準操作規程，不是技術規程。新版中藥材GAP在第十四章“附則”中對2個術語的含義進行了闡述。技術規程指為實作中藥材生産順利、有序開展，保證中藥材品質，對中藥材生産的基地選址，種子種苗或其他繁殖材料，種植、養殖，野生撫育或者仿野生栽培，采收與産地加工，包裝、放行與儲運等所做的技術規定和要求。标準操作規程也稱标準操作程式，是依據技術規程将某一操作的步驟和标準，以統一的格式描述出來，用以指導日常的生産工作。是以，技術規程是标準操作規程制定的依據，标準操作規程是為達成技術規程的要求需要完成的一系列動作步驟和要求。
新版中藥材GAP中有近1/3的内容是告知企業如何制定技術規程。對同一種藥材而言，即使是不同的企業、不同的基地，技術規程大體是相似的。但标準操作規程是企業按照技術規程實施個性化管理的措施，因企業、基地的管理模式可能會有很大不同。為了更好地指導企業制定技術規程，筆者組織全國力量，基于新版中藥材GAP，已編制釋出了中華中醫藥學會團體标準《中藥材規範化生産技術規程 植物藥材》通則，以及164種中藥材的規範化生産技術規程，可供企業參考使用。
4.11 關于中藥材生産品質追溯體系
近年來，國家高度重視藥品追溯體系建設，《中華人民共和國中醫藥法》《國家藥監局關于藥品資訊化追溯體系建設的指導意見》等均倡導建立追溯體系。試行版中藥材GAP沒有生産品質追溯體系的相關内容。新版中藥材GAP明确提出，企業應當建立中藥材生産品質追溯體系，保證從生産地塊、種子、種苗或其他繁殖材料、種植養殖、采收和産地加工、包裝、儲運到發運全過程關鍵環節可追溯，鼓勵企業運用現代資訊技術建設追溯體系。
“建立追溯體系”是繼“六統一”之外，新版中藥材GAP另一個重要亮點和精髓，也是按新版中藥材GAP建設規範化生産基地的另一核心要點，是一條将中藥材生産全過程貫穿起來的主線。關于可追溯，行業已具備較好基礎，很多中藥材生産基地、中藥材企業已建立全過程可追溯系統，國家發展和改革委員會和國家中醫藥管理局在實施國家中藥标準化項目時，也要求企業建立中藥材生産的可追溯系統。
4.12 關于批
試行版中藥材GAP雖然有關于批包裝記錄、批号等的規定，但按批管理的理念和相應措施偏弱。新版中藥材GAP着重強化了“批”的概念，在“品質管理”一章非常明确地提出企業應當明确中藥材生産批次，保證每批中藥材品質的一緻性和可追溯，并在第十四章對“批”定義為同一産地且種植地、養殖地、野生撫育或者仿野生栽培地生态環境條件基本一緻，種子、種苗或其他繁殖材料來源相同，生産周期相同，生産管理措施基本一緻，采收期和産地加工方法基本一緻，品質基本均一的中藥材。“批”是産品管理的最小機關，按批次管理是生産型企業發展到科學管理階段，在生産和品質管理以及追溯管理中常用的方法，“批”也是品質檢驗、退貨與召回等必須明确的産品管理機關。
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需進一步在《指南》中細化的内容及其說明
在新版中藥材GAP起草同時，國家藥品監督管理局藥品監督管理司已立項委托中國醫學科學院藥用植物研究所組織全國力量，針對新版中藥材GAP開展《新版中藥材GAP實施技術指南》（以下簡稱《指南》）的編制工作。《指南》将對GAP條款進行詳細闡述，特别是關于品質管理體系、動物藥材、野生撫育和仿野生栽培、産地加工、追溯體系建設等。
引用格式
魏建和,王文全,王秋玲,喬旭,陳君,徐常青,隋春,劉賽,紀宏亮,王苗苗,金钺,金江群,田婷,郭欣慰,楊成民,蘇昆,陳穎,楊曉玉,辛元堯.《中藥材生産品質管理規範》修訂背景及主要修訂内容淺析[J/OL].中國現代中藥:1-12[2022-04-22].DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.20220405001.