編者按·
近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）導緻的肝細胞癌（HCC）發生率正在逐年上升，NAFLD已成為目前全球範圍内上升速度最快的HCC緻病原因。預計到2030年，全球NAFLD相關HCC的發病率将較2015年将增加1.5倍。是以，提高NAFLD相關HCC的篩查和診斷能力，成為目前的研究熱點之一。在剛剛結束的2022年第31屆亞太肝髒研究協會（APASL）年會上，大陸上海東方肝膽外科醫院楊田教授口頭報告了一項關于NAFLD相關HCC診斷模型的臨床研究，比較分析了GALAD模型和ASAP模型對于診斷NAFLD相關HCC診斷效能的優劣（大會摘要号：OP-0192）。本刊特邀楊田教授介紹該研究成果。
研究背景
目前，東亞地區國家臨床中已正常開展檢測的肝癌血清标志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質體（AFP-L3）、以及異常凝血酶原（DCP，亦稱PIVKA-II）。然而，單一标志物對肝癌的診斷能力非常有限，其敏感度和特異性仍不理想。多項研究表明，由多種肝癌标志物和臨床參數進行組合後的聯合診斷模型，可以大大提高單一肝癌标志物的診斷效能。
現有較為熟知的聯合診斷模型有GALAD模型——由性别、年齡、AFP、AFP-L3和PVIKA-II五個變量組成，和ASAP模型——由性别、年齡、AFP和PIVKA-II四個變量組成。盡管GALAD模型比ASAP模型多了AFP-L3這個變量，但AFP-L3這個變量是否能夠進一步增加肝癌的總體診斷效能，這尚不明确。
本研究旨在比較AFP、AFP-L3、PIVKA-II、GALAD模型和ASAP模型在診斷NAFLD相關HCC中的診斷效能，包括敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、診斷準确率等名額。
研究方法
研究回顧性收集了國内多家醫院确診的460例無HCC的NAFLD患者和147例NAFLD相關HCC患者的血清标本和臨床資料。所有患者均診斷為NAFLD，排除嗜酒史、乙型肝炎和丙型肝炎或其他常見的慢性肝髒疾病，并排除了近1個月服用過華法林、抗生素或梗阻性黃疸者。對于NAFLD相關HCC患者，在進行抗惡性良性腫瘤治療前采集血樣，測定兩組患者的血清AFP、PIVKA-II和AFP-L3含量。采用受試者工作特征曲線（ROC）和相應曲線下面積（AUC）分析，比較三種肝癌血清标志物各自的診斷效能，以及ASAP模型和GALAD模型對所有分期NAFLD相關HCC和早期NAFLD相關HCC（BCLC 0/ A期； TNM分期 I期）的診斷效能。
研究結果
患者基線特征
在整組中，NAFLD相關HCC患者的ASAP評分（2.34 vs. -1.04）、GALAD評分 （2.96 vs. -0.65）、AFP （7.9 vs. 3.2 ng/mL）、AFP-L3% （5% vs. 0.5%） 和PIVKA-II （227.0 vs. 24.0 mAU/mL）均顯著高于NAFLD對照組（圖1）。
圖1. ASAP模型（1A）和NAFLD模型（1B）在不同組别中的評分
ASAP模型vs. GALAD模型在所有分期NAFLD相關HCC中的診斷效能
研究者采用AUC值的方式，評估AFP、PIVKA-II、AFP-L3 %、ASAP模型和GALAD模型的診斷效能。結果表明，ASAP模型的診斷效能最佳（AUC：0.910），其後依次為GALAD得分（AUC: 0.879），PIVKA-II（AUC: 0.849）和AFP-L3% （AUC: 0.717）（圖2）。同時，ASAP模型在最佳臨界值（ASAP評分0.156）時表現出80.3%的靈敏度和92.8%的特異度，優于GALAD模型及任何單一肝癌血清标志物。上述結果表明，ASAP模型在NAFLD患者中鑒别所有分期NAFLD相關HCC患者具有最高的診斷效能。
圖2. 三種肝癌标志物和兩種聯合診斷模型診斷所有分期NAFLD相關HCC
ASAP模型vs. GALAD模型在早期NAFLD相關HCC中的診斷效能
研究者進一步分析并探讨了三種肝癌血清标志物和兩種聯合診斷模型對臨床BCLC分期和TNM分期定義的早期NAFLD相關HCC的診斷價值。結果表明，對于無論是BCLC分期（圖3）還是TNM分期（圖4）中的早期NAFLD相關HCC，ASAP模型的診斷效能均高于GALAD模型。
圖3 三種肝癌标志物和兩種聯合診斷模型診斷BCLC早期NAFLD相關HCC
圖4. 三種肝癌标志物和兩種聯合診斷模型診斷TNM早期NAFLD相關HCC
研究結論
本研究表明，兩個聯合診斷模型——ASAP模型和GALAD模型對中國人群NAFLD相關HCC（無論所有分期還是早期）的診斷效能均高于任何單一肝癌血清标志物（AFP、AFP-L3、PIVKA-II）；更重要的是，ASAP模型對中國人群NAFLD相關HCC的診斷效能優于或不劣于GALAD模型。鑒于ASAP模型比GALAD模型還可以少一個AFP-L3的檢測，這大大降低了檢測成本，ASAP模型得到的診斷效能與GALAD模型表現同樣優異，我們認為，ASAP模型更加适合于中國NAFLD患者進行肝癌篩查和監測。該結論是否适用于西方人群和其他亞洲人群，值得其他國家的研究團隊進行進一步的外推驗證。
專家簡介
楊田
上海東方肝膽外科醫院副主任醫師、副教授、碩士生導師、肝外二科副主任、中心實驗室主任
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）青年委員會常務委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）HCC專家委員會委員
國際肝膽胰協會中國分會（CCIHPBA）總秘書
中華消化外科菁英會傳媒和教育學組委員兼副組長、膽道學組委員
美國紐約西奈山醫學院進階通路學者
HPB、Translational Oncology、JCTH、《中華消化外科雜志》等20本國内外專業期刊編委
軍隊青年科技英才、上海市曙光學者、上海市傑出青年醫學人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技啟明星、上海市衛生系統優秀青年人才、軍隊優秀專業技術人才
首屆人民好醫生“金山茶花”傑出貢獻獎、上海市“銀蛇獎”二等獎、全國吳孟超醫學青年獎
第一/通訊（含共同）作者在J Hepatol，Gut，Hepatology，JAMA Surg，Ann Surg，Adv Mater，Small等發表SCI論著95篇，總IF>560分，IF>10分13篇，最高30.85分（封面文章）
主持國家自然科學基金4項、省部級基金8項，授權國家發明專利3項、軟體著作權專利16項
上海市科學技術獎一等獎2項，江蘇省醫學科技獎二等獎1項