從所有投資人瘋搶瓣膜企業投資份額，到資本市場暴跌帶來的巨大影響。從全球範圍内TAVR産業的爆炸性上升，到業内紛紛擔心中國真實需求到底有多少。2020年到2022年初，中國心髒瓣膜賽道形成了典型的戴維斯雙殺。港股多家心髒瓣膜頭部企業商業化不及預期，市值不僅紛紛跌破發行價，甚至一度低于曆史融資金額總和，整個賽道似乎按下了暫停鍵。
但不論如何，支撐心髒瓣膜行業發展的基本面仍然存在，即中國已逐漸進入深度老齡化社會，瓣膜病這一典型的老年病背後是數以千萬無法藥物治療的患者。
歐美過去的經驗告訴我們，心髒瓣膜是一個能誕生不止一家ten billion dollars器械公司的巨大賽道。瓣膜龍頭愛德華生命科學自2000年在NYSE挂牌上市以來股價上漲超過150倍，遠超标普500指數和标普500生命健康指數漲幅。
抛開資本市場的起起伏伏，如果商業化才是醫療器械行業/企業的試金石，那中國心髒瓣膜賽道目前發展到哪個階段了，我們何時能迎來心髒瓣膜行業的戴維斯輕按兩下？
考慮瓣膜修複與置換的應用場景往往有較大差異，這裡主要考慮生物瓣膜置換路線，筆者的主要觀點是：
1、發展最成熟的外科生物瓣賽道已進入快速國産替代階段。但即使是心髒外科，應用介入生物瓣、可擴充生物瓣、免縫合生物瓣等更微創的技術是不可阻擋的趨勢。
2、介入心髒瓣膜産業才剛剛開始，百花齊放是下一個5年主動脈瓣膜賽道的主旋律；做單純歐美老一代産品的仿制品市場有限，中國患者需要疾病覆寫更有針對性的原創産品。
3、二尖瓣和三尖瓣置換在全世界範圍内仍然處于早期發展階段，參考主動脈瓣在中國的商業化曆程，二尖瓣和三尖瓣置換市場爆發可能仍需較長時間。
外科生物瓣：
國産替代，長期穩步增長的優秀賽道
外科生物瓣最早于1965年開始在歐洲應用于臨床（目前全世界介入瓣膜主流技術也全部源自歐洲），但一直到2000年後，大量循證醫學資料的支援下生物瓣的占比才超過機械瓣，成為發達國家的主流選擇。如下圖所示，以全世界心髒瓣膜發展最成熟的德國為例：德國自千禧年開始迎來了瓣膜外科手術的巨大增長，而曾經占絕對主流的冠脈搭橋的手術逐年遞減，這裡就是人口老齡化帶來的不可阻擋的影響。考慮中國戰後嬰兒潮發生的時間正好比德國晚了15-20年，筆者認為從2020年開始，中國生物瓣已經迎來市場空間打開和國産替代政策的雙重利好。
1994年至2019年德國心髒手術總量幾乎不變，但比例持續調整
而針對部分投資人關心的“外科生物瓣是否會被介入生物瓣完全替代”的問題，筆者則認為有些過度擔心了。
從TAVR（經導管主動脈瓣置換術）發展20年的歐美資料來看，SAVR（外科主動脈瓣置換術）手術量不僅沒有減少反而持續在增加，僅愛德華生命科學一家的外科結構心髒業務營收就近10億美元。即使在更長久的未來，筆者認為SAVR的兩個重要優勢領域也很難被替代：
1、60歲上下的低齡患者：大量研究标明針對低齡患者TAVR的死亡率并不優于SAVR，反而在永久起搏器置入、瓣周漏和血栓等方面有更多風險。也是以2020年ACC/AHA瓣膜病指南仍然建議對于中低危主動脈瓣狹窄患者，低于65歲患者首選SAVR；年齡大于80歲，首選TAVR；65～70歲患者可根據預期壽命及瓣膜耐久性選擇手術方式。
2、多瓣膜病變患者：在阜外主持的全國研究中，8929例老年瓣膜病患者，超過三分之一的患者為複合瓣膜病，更還有大量冠脈疾病導緻的瓣膜病變沒有計算在該研究中。筆者認為，介入治療可以微創的解決多原位瓣膜病變其中一處的優勢，較難滿足該類型患者需求。
最後從産品角度，目前國内的生物瓣膜主要還是進口廠家壟斷，國産瓣膜的占比在20%以内。随着愛德華等跨國巨頭更新一代的産品（特别是可擴充瓣膜Resilia和免縫合瓣膜Perceval，對打開微創外科手術有重要意義）都進入中國，包括筆者有了解到國内創業公司有産品達到甚至超過國際水準的産品正在測試，該領域市場長期放量和國産逐漸替代将同時進行。
外科生物瓣膜疊代路線圖
介入主動脈瓣：
百花齊放，與醫生共同成長正當時
2002年，全球首例球囊擴張式TAVR成功實施，一直到2019年，美國TAVR手術量超過外科主動脈瓣置換術（SAVR）。借用弗若斯特沙利文的資料，全球TAVR手術數量由2014年的5.7萬例增加至2018年的12.8萬例，複合年增長率為22.5%，全球累計TAVR手術量已超60萬台。且随着2020年ACC/AHA 指南将TAVR與SAVR均列為一類手術指征，可能進一步增至2025年的34.1萬例，繼續複合年增長率15%的超高速增長。
全球SAVR及TAVR手術量預測
而中國瓣膜行業的發展落後歐美發達國家有較長時間。中國第一例TAVR手術于2010年由葛均波院士完成，直到2017年國内才先後準許VenusA和J Valve兩款産品，TAVR在中國的商業化迄今已進入第五年。
依據權威醫學中心資料，2020年中國所有醫院合計完成3645台TAVR手術，2021年預計超6500台。總體來說，從商業化的核心名額手術量可以看出，無論是手術例數的絕對值，還是增長幅度以及滲透率，距離歐美仍有較大距離。
中國與德國、美國TAVR術式發展情況
針對TAVR在中國發展相對緩慢的現狀，筆者認為有很多原因，主要包括：
1、疫情自2020年以來的反複，以及TAVR沒有外資大廠早期的醫生宣教和現場帶教，不利于前期術式的推廣。
據業内人士估計，中國獨立掌握TAVR術式的醫生團隊數量不超過30個，大量醫院開展手術量極低：依據中國胸心血管外科臨床雜志的研究，2019 年大陸大部分（62.75%）醫院開展例數還在 20 例以下，7家（13.73%）醫院為 20～
考慮冠脈介入手術的早期普及基本依賴外資大廠的大量醫生宣教和現場帶教，TAVR在國内直接跳過這環節而由内資企業承擔，其壓力确實是比較大的，每一家TAVR公司都在與醫生共同成長。
2、中國患者主動脈疾病譜更多元，現有産品在單一技術路線内卷較為嚴重，大量空白市場又缺乏正向研發的産品。
類似于大家熟知的肺癌，不單有不同的組織學分類變化，還有極為嚴格的TNM分期。所有分期分級都是多年臨床經驗的總結，而非一蹴而就的結果。不僅如此，對于每個病人的治療和預後都有直接影響。
目前國内部分企業或媒體将單純主動脈狹窄、主動脈狹窄兼反流、單純主動脈反流混為一談統稱“主動脈瓣疾病”，或認為三葉主動脈瓣與二葉/四葉主動脈畸形“差别不大”，是存在嚴重認識偏差的。事實上千萬級的主動脈瓣患者從年齡、症狀、入路血管、瓣環開口、瓣葉畸形、冠脈高度、根部鈣化和血管鈣化情況等等考慮，差異大到臨床指南都完全按照不同疾病進行推薦。
由于分類标準實在太多，這裡筆者抛磚引玉，以一種不那麼絕對明确的劃分方法來劃分主動脈瓣市場和現有玩家。可以看到現有産品“内卷”較為嚴重，筆者認為再針對同類産品進行研發和臨床意義有限，産業應持續開發對醫生更友好而對患者更有效的創新産品。
中國介入主動脈瓣膜産品競争格局
3、TAVR本身學習曲線較長，缺乏正規線下帶教及優質手術輔助分析結構性心髒病方法。
基于術前CT、超聲或造影圖像，在腦海中“重建”出患者的心髒結構，并對過弓難易度、跨瓣難易度，以及是否冠脈遮擋、是否瓣膜移位、是否瓣周漏、是否傳導阻滞等系列問題形成完善預案，對臨床醫生團隊的要求極高。而目前主流術前輔助軟體動辄每年近百萬人民币的授權使用費讓醫生望而卻步，另一方面每例患者的30-40分鐘的分析時間，無疑對于臨床和科研任務繁重的中國醫生雪上加霜。
筆者認為，對瓣膜手術這樣市場空間極大但起步相對較晚、難度極高、術前規劃極度重要的細分賽道，人工智能技術同樣有廣闊前景，在未來5年同樣有很大機會。
介入二尖瓣、三尖瓣：
未來可期，中國彎道超車的可能
雖然本文主要介紹瓣膜置換領域的進展，但提到二三尖瓣介入手術必然繞不開一個産品MitraClip。
随着2020年在中國的獲批，MitraClip攜着全球超過十萬例二尖瓣返流疾病中的使用經驗和快速三尖瓣返流疾病中的勢頭正式登陸中國市場，并在2021年年底迎來了在中國商業化使用的破百例裡程碑。
但值得注意的是，NMPA對于MitraClip的批件提到“該産品适用于經皮方式降低二尖瓣原發性異常‘退行性二尖瓣返流’導緻的顯著症狀性二尖瓣返流（MR≥3+）病例。經心髒團隊确診，存在二尖瓣手術高風險的患者。”我們認為，NMPA對退行性二尖瓣返流和功能性二尖瓣返流的明确區分（兩者粗略各占一半），以及對“顯著症狀的”和“MR≥3+”的強調，都在将二尖瓣返流這個疾病大類的進行明确細分。這也印證了筆者之前對于“瓣膜病”診斷需要嚴謹細分的判斷。而對于COAPT和MITRA-FR兩大最近争議巨大的MitraClip研究，可能更能幫助我們深刻了解疾病譜多元化的重要性。
在介入二尖瓣瓣膜置換手術TMVR和介入三尖瓣瓣膜置換手術TTVR領域，全世界相關研究仍然在進行中，筆者關注過的技術路線就包括：
全球部分代表性二尖瓣修複/置換産品
筆者依然記得2018年TCT會議直播的40台TMVR手術，大部分手術都出現植入即刻的心髒驟停而需要在手術台上進行心肺複蘇的情況。雖然心肺複蘇持續時間2-20分鐘不等，并且大部分可以即刻複蘇回來，但是顯然大家都發現TMVR絕對不是簡單的“二尖瓣位置的TAVR”。
如果TAVR是替換病變的主動脈瓣膜而改善患者預後，那二尖瓣疾病的多元度（心房、瓣環、瓣葉、腱索、乳頭肌、心室等等）病變面臨着極高的解決難度：成功的置換瓣葉而對其他部位的影響完全不确定，甚至出現了不少惡化的情形，這些問題讓TMVR技術在出現十多年後依然舉步維艱。
最後，介入三尖瓣瓣膜置換手術TTVR，在二尖瓣瓣膜置換手術TMVR的基礎上還增加涉及置換後對全身多個髒器的關聯，筆者認為比TMVR的問題次元更多也更複雜，未來的解決需要全世界醫生和工程師的共同努力。
主瓣/二瓣/三瓣結構示意
圖檔來源：TCTMD.com總結
美國誕生的晚期結構性心髒病龍頭愛德華生命科學，市值已超過了700億美元，而中國資本市場目前給予瓣膜公司的市值過低。筆者認為隻是短期現象，主要還是部分産品同質化和商業化嚴重不及預期導緻短時間内的戴維斯雙殺。
中國未來市場屬于在醫保、醫生和患者三者間取得最大公約數的産品，而這一定來自于一家真正立足中國、具有正向研發能力、具有超強資源整合能力和執行力的公司，期待未來中國能誕生更多世界原創産品，造福中國乃至全世界的老齡瓣膜病患者。
參考文獻：
1.Carroll JD, Mack MJ, Vemulapalli S, Herrmann HC, Gleason TG, Hanzel G, Deeb GM, Thourani VH, Cohen DJ, Desai N, Kirtane AJ, Fitzgerald S, Michaels J, Krohn C, Masoudi FA, Brindis RG, Bavaria JE. STS-ACC TVT Registry of Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 2020 Nov 24;76(21):2492-2516.
3.2013-2020中國心髒外科和體外循環資料白皮書.
4.2014-2020 German Heart Surgery Report: The Annual Updated Registry of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery.
6.中國醫師協會心血管内科醫師分會, 結構性心髒病專業委員會. 經導管主動脈瓣置換術中國專家共識（2020更新版）中國介入心髒病學雜志.2020.28(6):301-309.
*封面圖檔來源：123rf