近日，最高人民法院知識産權法庭審結四起涉及相同藥品專利産品的發明專利權無效行政糾紛和侵害發明專利權糾紛關聯案件。該四案涉及的專利産品“左旋奧硝唑”系大陸“十一五”期間獲批的重要創新藥之一，備受關注。南京聖和藥業股份有限公司（以下簡稱聖和公司）是名稱為“左旋奧硝唑在制備抗寄生蟲感染藥物的應用”以及“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應用”兩項發明專利（以下簡稱兩涉案專利）的專利權人。
聖和公司認為，湖南華納大藥廠股份有限公司（以下簡稱華納公司）制造、華納公司與大連中信藥業股份有限公司（以下簡稱中信公司）共同銷售和許諾銷售的“左奧硝唑片”藥品構成侵權，故向上海知識産權法院提起兩案民事侵權訴訟。
上海知識産權法院一審認定，華納公司、中信公司侵害聖和公司兩涉案專利權，判令華納公司與中信公司共同賠償聖和公司兩案經濟損失及合理開支共計80萬元。
華納公司、中信公司不服，向最高人民法院提起上訴。
在聖和公司向上海知識産權法院提起兩案民事侵權訴訟前，華納公司的合作企業長沙市華美醫藥科技有限公司（以下簡稱華美公司）針對聖和公司兩涉案專利權向國家知識産權局提出無效宣告請求。國家知識産權局分别作出第38074、38076号無效宣告請求審查決定（以下簡稱被訴決定），認為兩涉案專利均具備創造性，維持該兩涉案專利權有效。
華美公司不服，向北京知識産權法院提起行政訴訟。
北京知識産權法院審理後認為，兩項專利均不具備創造性、不應授予專利權，判決撤銷被訴決定。
國家知識産權局、聖和公司均不服，分别向最高人民法院提起上訴。
最高人民法院知識産權法庭将上述民行交織案件交由同一合議庭進行審理，以確定合議庭在四案中對所涉專利權利效力、專利權保護範圍确定、現有技術抗辯認定等問題協同處理。在行政案件中，最高人民法院認為：對于藥物用途專利而言，在判斷創造性時，應當全面、綜合考慮現有技術是否給出了具體、明确的指引。對于已經上市的消旋奧硝唑藥物，判斷本領域技術人員會不會或要不要對其手性對映體進行研究，以及會不會在研究手性對映體活性的同時研究其毒性，需要結合現有技術的整體狀況來判斷。如果現有技術隻是給出了本領域一般的研究方向或者存在相反的技術教導，并沒有關于研究手性對映體毒性的明确、具體的技術啟示，僅據此認定現有技術給出相應技術啟示，容易産生後見之明的危險，低估發明的創造性。據此，二審判決維持兩涉案專利權有效。在行政案件認定兩涉案專利權有效的基礎上，合議庭在民事案件中進一步明确了藥物用途專利的保護範圍應當以權利要求書中明确記載的藥用用途為準，即藥物的活性，是以，涉案專利的侵權比對和現有技術抗辯均無需專門考慮左旋奧硝唑的毒性降低的技術效果。
經審查，證據1結合證據2并未公開左旋奧硝唑的藥用用途，故華納公司、中信公司主張的現有技術抗辯不能成立。關于兩公司主張的先用權抗辯問題，由于兩公司送出的先用權抗辯證據中，大部分實驗資料均晚于涉案專利申請日，而早于該日期的所涉主體又非該兩公司，故兩公司就前述證據不具備提起先用權抗辯的主體資格，先用權抗辯不能成立。據此，二審判決認定被訴侵權産品構成侵權，維持了一審判決。
最高人民法院知識産權法庭通過統一審理技術類知識産權行政和民事上訴案件的“二合一”協同審理模式，實作了确權行政案件與侵權民事案件的同步審理、協調對接、高效解紛。四案在确權行政和侵權民事兩個程式中裁判标準協調統一的基礎上，實作了專利權人利益與社會公共利益的平衡，并最終實作裁判的法律效果和社會效果的有機統一。
附判決：
中華人民共和國最高人民法院
行政判決書
（2020）最高法知行終475号
上訴人（一審第三人、專利權人）：南京聖和藥業股份有限公司。住所地：江蘇省南京市南京經濟技術開發區惠中路9号。
法定代表人：王勇，該公司董事長兼總經理。
委托訴訟代理人：唐鐵軍，北京市萬慧達律師事務所專利代理師。
委托訴訟代理人：劉慶輝，北京安傑律師事務所律師。
上訴人（一審被告）：國家知識産權局。住所地：北京市海澱區薊門橋西土城路6号。
法定代表人：申長雨，該局局長。
委托訴訟代理人：陳晏晏，該局審查員。
委托訴訟代理人：史晶，該局審查員。
被上訴人（一審原告、無效宣告請求人）：長沙市華美醫藥科技有限公司。住所地：湖南省長沙市高新開發區谷園路109号像素大廈2423号。
法定代表人：謝安雲，該公司總經理。
委托訴訟代理人：曾迪，北京志霖律師事務所律師。
委托訴訟代理人：馬博文，北京志霖律師事務所律師。
上訴人南京聖和藥業股份有限公司（以下簡稱南京聖和公司）、國家知識産權局與被上訴人長沙市華美醫藥科技有限公司（以下簡稱長沙華美公司）發明專利權無效行政糾紛一案，涉及專利權人為南京聖和公司、名稱為“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應用”的發明專利（以下簡稱本專利）。針對長沙華美公司就本專利提出的無效宣告請求，國家知識産權局作出第38076号無效宣告請求審查決定（以下簡稱被訴決定），維持本專利權有效；長沙華美公司不服，向北京知識産權法院提起訴訟。北京知識産權法院于2020年6月10日作出的（2019）京73行初1801号行政判決，判決：（一）撤銷國家知識産權局作出的被訴決定；（二）國家知識産權局針對長沙華美公司就本專利提出的無效宣告請求重新作出審查決定。南京聖和公司、國家知識産權局不服，向本院提起上訴。本院于2020年10月9日立案後，依法組成合議庭，并于2021年1月11日、2021年4月25日公開開庭審理了本案。上訴人南京聖和公司的委托訴訟代理人唐鐵軍、劉慶輝，上訴人國家知識産權局的委托訴訟代理人陳晏晏、史晶，被上訴人長沙華美公司的委托訴訟代理人曾迪、馬博文到庭參加訴訟。本案現已審理終結。
本案基本事實如下：本專利系名稱為“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應用”的發明專利，專利權人為南京聖和公司，專利号為200510068478.9，專利申請日為2005年4月28日，授權公告日為2007年5月9日。作為本案審查基礎的權利要求為：
“1．左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物中的用途。
2．根據權利要求1所述的用途，其特征在于左旋奧硝唑制為适合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物制劑，包括口服制劑和靜脈注射制劑。
3．根據權利要求2所述的用途，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊劑，其給藥劑量為10-40mg/kg/天。
4．根據權利要求3所述的用途，其特征在于所述給藥劑量為20-30mg/kg/天。
5．根據權利要求2所述的用途，其特征在于所述靜脈注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液，其給藥劑量為5-40mg/kg/天。
6．根據權利要求5所述的用途，其特征在于所述給藥劑量為10-20mg/kg/天。
7．一種抗厭氧菌感染藥物制劑，其中主要含有左旋奧硝唑作為活性成分。
8．根據權利要求7所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為口服制劑或靜脈注射制劑。
9．根據權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊劑。
10．根據權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于所述靜脈注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液。”
2018年4月2日，長沙華美公司請求國家知識産權局宣告本專利權利要求全部無效。主要理由包括：（一）本專利說明書公開不充分，不符合2000年修正的《中華人民共和國專利法》（以下簡稱專利法）第二十六條第三款的規定；（二）權利要求1-10得不到說明書的支援，不符合專利法第二十六條第四款的規定；（三）權利要求1-10不具備創造性，不符合專利法第二十二條第三款的規定。
長沙華美公司送出了如下證據：
證據1：“奧硝唑的藥理作用及臨床應用”，田懷平等，中國醫院用藥評價與分析，2002年，第2卷第5期，第303-304頁，影印件；
證據2：“Lipase-Catalyzed resolutions of both enantiomers of ornidazole and secnidazole”, Tian Ping等，Chinese Journal of Chemistry，2003年，第21期，第853-857頁，影印件及其中文譯文；
證據3：《厭氧菌和微需氧菌感染與實驗診斷》，趙虎編著，上海科學技術出版社，2005年1月第1版第1次印刷，封面、書名頁、版權頁、内容提要、目錄、正文第1-4頁、第11-13頁、封底，影印件；
證據4：《中藥藥理實驗方法學》，李儀奎主編，上海科學技術出版社，1991年，封面、扉頁、版權頁、前言、作者、目錄、第562頁附錄，影印件；
證據5：《藥物毒理學》，周立國主編，中國醫藥科技出版社，2003年8月第一版第一次印刷，封面、扉頁、版權頁、編寫說明、前言、目錄、正文第13-14頁、第148-161頁，影印件。
針對長沙華美公司提出的無效宣告請求，專利權人南京聖和公司送出了如下證據：
反證1：“國産替硝唑片劑的不良反應”，史宗道等，中國新藥雜志，1999年，第8卷第2期，第114-115頁，影印件；
反證2：左奧硝唑氯化鈉注射液說明書，2016年7月15日（最近一次修改日期），影印件；
反證3：“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials”, Kenneth C. Lamp等，Clin pharmacokinet，1999年5月，第36卷第5期，第353-373頁，影印件及部分中文譯文；
反證4：“手性藥物的發展”，何煦昌，中國醫藥工業雜志，1997年，第28卷第11期，第519-524頁，影印件。其中，第522頁中記載：“發達國家的藥物審批部門，如美國的FDA認為手性藥物以單一異構體的形式能更好地控制病情，簡化劑量-效應的關系。雖然仍不排除以消旋體申請的藥物，然而首先要分離對映體，分别進行藥理和毒理的試驗，否則對映體有可能作為50%的雜質對待而難以準許”；第523頁中記載：“在研制手性新藥時，選擇消旋體或單一異構體有諸多因素需要考慮，除了化學、生物和技術因素之外，重要的是研究對映體之間藥效學、藥物動力學和毒理學的差異”。
反證5：“硝基咪唑類藥物的不良反應”，馬傳學等，江蘇藥學與臨床研究，2005年，第13卷第1期，第41-43頁，影印件；
反證6：“硝基呋喃類和硝基咪唑類藥物的研究進展”，傅國等，青島大學醫學院學報，2003年12月，第39卷第4期，影印件；
反證7：Mechanisms of selective toxicity of metronidazole and other nitroimidazole drugs, David I Edwards, British journal of venereal diseases，1980年，第56卷第5期，影印件及其中文譯文；
反證8：“Grundlagen der chemotherapie von trichomoniasis und amoebiasis mit ornidazol”, Von R. Richle等，Arzneimittel forschung drug research，1978年，第4期，影印件及其中文譯文；
反證9：“Toxicity of ornidazole and its analogues to rat spermatozoa as reflected in motility parameters”, W. Bone等，International journal of andrology，1997年，第20卷第6期，第347-355頁，影印件及其中文譯文；
反證10：公開日為2013年3月5日，公開号為CN1400312A的中國發明專利申請公開文本；
反證11：國家重點新産品證書、藥品注冊批件、新藥證書、國家科技重大專項項目驗收結論書，影印件；
反證12：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司出具的《情況說明》以及江蘇恒瑞醫藥股份有限公司和中國科學院上海有機研究所簽署的聯合研究開發合同書，影印件。
2018年11月28日，國家知識産權局作出被訴決定認為：本專利權利要求1請求保護左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染的藥物中的用途。證據1公開了奧硝唑（ONZ）的藥理作用，具體為抗厭氧菌作用，其中奧硝唑對絕大多數厭氧菌均具有較強的抑制殺滅作用，并具體列舉了對脆弱拟杆菌、羧狀芽孢杆菌的抑菌濃度資料。此外還進一步公開了奧硝唑的毒理學研究，其中長期毒性一節中指出：高劑量（250mg/（kg*d））連續給藥導緻神經中毒症狀，同劑量長期給予ONZ引起狗神經中毒症狀較甲硝唑（MNZ）晚，其神經毒性為暫時現象，停藥後很快消失。還公開了奧硝唑的藥代動力學。
證據1中并未記載奧硝唑的構象，在證據1的第二段公開了奧硝唑的化學名：1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑。根據化學領域化合物命名的慣例，沒有指明構象，則一般認為指的是外消旋體，可見證據1公開了奧硝唑的外消旋體。對于這一點，長沙華美公司和南京聖和公司均沒有提出異議。是以證據1實質上公開了消旋奧硝唑抗厭氧菌的技術方案。權利要求1與證據1的差別在于：權利要求1中使用的是左旋奧硝唑，而證據1中是奧硝唑的外消旋體。
根據說明書的記載，市售的奧硝唑制劑均以奧硝唑消旋體為主藥，奧硝唑雖然具有良好的治療厭氧菌感染的效果，但是也存在不小的不良反應。本專利對奧硝唑的左旋體進行研究，發現在急性毒理實驗中，各種給藥途徑下左旋奧硝唑的LD50均高于消旋奧硝唑，說明左旋奧硝唑的安全性相對更高；在中樞毒性實驗中，相同給藥劑量的左旋奧硝唑與右旋奧硝唑、消旋奧硝唑相比，左旋奧硝唑給藥組中對動物無明顯毒性作用影響，有流涎、嘔吐等表現，對進食和體重有一定抑制，器官組織學檢查未見明顯病例性變化；而右旋奧硝唑和消旋奧硝唑給藥組中，均出現流涎、嘔吐、抽搐等毒副反應，對進食和體重有明顯抑制作用；在右旋奧硝唑組中還出現浦肯野細胞數目減少、輕度變形。說明左旋奧硝唑的中樞毒性更低；在一般藥理實驗中，通過比較相同給藥劑量下左旋奧硝唑與右旋奧硝唑、消旋奧硝唑對小白鼠的自發活動的影響、對小鼠的協調平衡運動的影響等試驗結果來證明左旋奧硝唑對中樞神經的抑制作用比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑明顯減輕。此外，在藥效學研究中，對拟杆菌、消化鍊球菌等6種厭氧菌的抑菌資料表明，左旋奧硝唑的抗菌活性與消旋奧硝唑基本相似。在口頭審理過程中，南京聖和公司指出，左旋奧硝唑和右旋、消旋奧硝唑相比，療效相當；本發明的關鍵在于發現了毒性降低，尤其是中樞毒性更低，安全性得到提高。由此确認，本專利實際解決的技術問題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）用藥更安全的抗厭氧菌感染的用途。
證據2公開了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對映體過量值的光學純奧硝唑。相應的生物活性測試正在準備中，測試結果将揭示這兩種手性藥物構型和生物活性之間的關系。證據2還公開了如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可。
關于本專利的效果，進行藥理實驗時，動物的個體差異或實驗誤差會不同程度地影響實驗結果，要獲得可靠的實驗結果，需通過設計實驗，避免各種誤差和偏性的幹擾。對于急性毒性實驗，證據1和本專利記載的毒性實驗是在不同的條件下分别進行的，分别受到環境因素、操作因素、動物狀況等多重因素的影響，是以直接将本專利的左旋奧硝唑的LD50值與證據1中消旋奧硝唑的LD50值直接比較，其中必然包括了不同的實驗過程中多種因素帶來的誤差，是以不能根據簡單比較二者絕對數值得出左旋奧硝唑的毒性與消旋奧硝唑相當或更大的結論。而另一方面，本專利說明書中所進行的急性毒理實驗是一個完整的實驗，左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑分别在相同的條件下進行實驗，以消除上述各種因素可能帶來的系統誤差，是以通過比較所得的LD50值能夠得出左旋奧硝唑的毒性較消旋奧硝唑小的結論。
對于中樞神經毒性實驗，長沙華美公司根據證據4将證據1中狗的給藥劑量換算成小鼠的劑量，并與本專利的實驗進行比較。首先，基于前述相同的理由，考慮到證據1中的毒性實驗與本專利的中樞毒性實驗并不處于相同的條件，是以無法将實驗資料直接進行對比。其次，由于物種之間存在差異，對于不同的藥物來說，動物之間的敏感性可能存在差異。而對于中樞毒性模型來說，也存在适用于不同狀況的動物模型。證據4是按照體表面積折算的等效劑量比率表的理論數值，并不能代表對于任意的藥物，尤其是奧硝唑來說，各種實驗動物如狗和小鼠之間的劑量均是嚴格按此表格進行換算。本領域技術人員在确定實驗劑量時，通常在表格數值的基礎上還需經過大量實驗摸索才能确定。另一方面，本專利在進行與中樞神經相關的實驗時，在同一實驗中采用相同的實驗條件，是以通過比較實驗結果能夠得出左旋奧硝唑的中樞毒性小于消旋奧硝唑的結論。是以長沙華美公司的該意見不具備說服力。
基于說明書記載的内容，本專利的發明目的是如何降低消旋奧硝唑的毒性尤其是中樞毒性，而并非如何拆分，或如何對拆分出的光學異構體的藥效、毒性進行檢測，本領域技術人員産生動機選擇消旋奧硝唑中特定的異構體的前提，應當是基于存在通過選擇異構體能夠取得更優異的技術效果例如降低其毒性尤其是中樞毒性的成功預期而進行的。是以本專利是否具備創造性的關鍵在于，現有技術中是否給出啟示為了降低毒性尤其是中樞神經毒性，使用左旋奧硝唑用于制藥。
證據1闡述了奧硝唑的藥理作用、毒理學研究和臨床應用，其中對于神經毒性的實驗中記載所述神經毒性為暫時現象，停藥後很快消失。在不良反應一節中記載，“ONZ正常用量比較安全，副作用輕微……”“ONZ作為抗厭氧菌、抗滴蟲及抗阿米巴蟲新藥，抗菌力強，半衰期長，無特殊毒性……依從性好，毒副作用低，有較好的應用前景”。由此可見，證據1認為奧硝唑毒副作用較輕，且神經毒性為暫時的，停藥後很快消失。在此基礎上，本領域技術人員并不容易想到要進一步降低奧硝唑的副作用；并且，在證據1中未記載如何降低奧硝唑中樞毒性的方法，也未涉及中樞毒性産生的機理或原因的前提下，即使出于一般性的藥物研發的考慮，也不會有動機想到去通過選擇手性異構體來實作該目的。是以證據1本身沒有涉及如何降低毒性的研發方向，沒有給出通過選擇手性異構體來降低中樞毒性的啟示。
而在毒理學領域，化學物質的毒性作用是其與生物體互相作用的結果，受多種因素影響。從物質本身來說，化學結構決定了其具有特定的理化性質和化學活性。理化性質如水溶性、脂溶性等又進一步影響物質在體内代謝轉化過程進而影響毒性的強弱。此外，物質進入生物體的途徑也可能影響其毒性的強弱。對于藥物來說，其化學活性既展現為治療活性，也展現為毒性/副作用。由此可見，本領域技術人員想降低已知藥物的毒性，可通過改變化合物的結構，進而影響其化學性質和理化性質，通過制劑手段改變其給藥途徑和/或在體内代謝過程等多種研發思路。選擇光學異構體僅僅是其中可能存在的一種思路，而本領域技術人員會通過何種思路去實作上述目的，需要結合現有技術的整體情況來判斷。
在本案中，如前所述，對于硝基咪唑類藥物而言，如奧硝唑、甲硝唑和替硝唑結構相似，均包括在5-位被硝基取代的咪唑環，差別在于咪唑環上N連接配接的側鍊不同。該類藥物對微生物的殺滅作用需要硝基的還原，該還原劑随後引起DNA鍊斷裂，還可能包括對DNA修複機制的抑制，進而加劇DNA的損傷。甲硝唑、替硝唑和奧硝唑治療活性和副作用相似，但在程度上又有所不同：例如反證3譯文第4頁記載奧硝唑與其他硝基咪唑類藥物對厭氧微生物和原蟲具有相同的作用機制和抗微生物活性譜；反證8第3.2.1-3.2.3節試驗及其試驗結果表3-5，結果表明奧硝唑和甲硝唑都具有抗滴蟲、肝髒阿米巴蟲和盲腸阿米巴蟲的活性，而二者的ED50和ED90不盡相同；反證8譯文摘要認為高劑量組的奧硝唑出現神經毒性症狀，其他硝基咪唑衍生物也會出現這些症狀，與同劑量的甲硝唑相比，奧硝唑的副作用較晚。上述事實可以證明，硝基咪唑類藥物的藥效基團為分子結構中的硝基，硝基的還原不僅是藥理作用産生的基礎，也是毒性産生的主要原因。而甲硝唑、替硝唑和奧硝唑的側鍊及側鍊上的取代基不同導緻其理化性質存在差異，例如反證8譯文最後一頁記載了奧硝唑的水溶性強于甲硝唑。綜上，甲硝唑、替硝唑和奧硝唑在咪唑環上都有硝基而側鍊不同，其藥效和毒性相似但強弱有所不同。由此可見，基于硝基咪唑類藥物已知的構效關系，本領域技術人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發思路是對其進行咪唑環結構進行改造，尤其側鍊上的改造，在硝基咪唑類藥物發展的數十年來正是沿着這條思路因而獲得了替硝唑和奧硝唑等新一代藥物。
另一方面，對手性化合物來說，僅僅是立體構象不同，一般而言其理化性質并沒有差别。對于本案而言，奧硝唑的左旋體與右旋體相比，其活性基團都是硝基咪唑，活性基團并不包括手性中心，是以左旋體和右旋體僅僅是化合物的構象不同。将二者拆分後，由于活性基團硝基和側鍊的結構均相同，結合硝基咪唑類藥物已知的構效關系，本領域技術人員會預期其化學性質和理化性質都相似，而不會想到其活性和/或毒性會有較大的差别。并且，長沙華美公司也并未提出證據來證明奧硝唑的藥效/毒性與藥物的空間結構有直接關系，也并未證明對映體具有藥效或毒性差異是可以預見的。
此外，反證9譯文摘要中也證明了左旋奧硝唑和右旋奧硝唑對大鼠精子的毒性相當，進一步說明本領域技術人員傾向于得出奧硝唑的兩種光學異構體的毒性相當的預期。是以基于前述理由，本領域技術人員在證據1的基礎上即使結合本領域的正常知識，也無法預期奧硝唑的中樞毒性與光學異構體相關，因而沒有動機想到通過選擇其中奧硝唑的一個異構體來降低中樞毒性。即使本領域技術人員通過已知技術能夠選擇奧硝唑的異構體，也不會預期獲得的異構體能夠解決奧硝唑的毒性尤其是中樞毒性的問題。是以權利要求1相對于證據1和公知常識的結合具備創造性。
證據2關注的重點在于如何拆分消旋奧硝唑的方法，但并未測定其生物活性，也沒有預測異構體的活性和毒性會是怎樣的情況。其中提到“如果活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”，僅僅是對普遍意義上光學異構體之間活性關系的一種猜測，用于說明獲得純異構體可能存在的優點，并沒有明确的啟示奧硝唑的兩種異構體的活性是怎樣的。是以證據2也沒有給出對消旋奧硝唑進行拆分并選擇其中一個異構體來降低奧硝唑的中樞毒性的啟示。是以本領域技術人員即使在證據1的基礎上進一步結合證據2和前述公知常識，也無法獲得本專利權利要求1的技術方案。權利要求1相對于證據1、證據2和公知常識的結合具備創造性。
此外，長沙華美公司口頭審理時送出了證據4和證據5，其中證據4記載了人和動物間按體表面積折算的等效劑量比率表，證據5公開了急性毒性實驗的方法和評價标準。以上證據均沒有給出啟示通過拆分奧硝唑的異構體來解決其中樞毒性的問題。本專利權利要求1相對于證據1和公知常識的結合、證據1和證據2以及公知常識的結合具備創造性。
權利要求2-6是權利要求1的從屬權利要求，在權利要求1具備創造性的基礎上，權利要求2-6也具備創造性。權利要求7相對于證據1和公知常識的結合、證據1和證據2以及公知常識的結合具備創造性。權利要求8-10是權利要求7的從屬權利要求，在權利要求7具備創造性的基礎上，權利要求8-10也具備創造性。
國家知識産權局據此決定：維持本專利權有效。
長沙華美公司不服，于2019年3月1日向一審法院提起訴訟，請求：撤銷被訴決定，并判令國家知識産權局重新作出決定。事實和理由為：（一）被訴決定對本領域技術人員的水準以及現有技術整體情況的認定有誤。本領域技術人員基于常識能夠想到硝基咪唑類藥物的左旋體、右旋體和消旋體之間在毒性等方面存在差異；本專利說明書記載的左旋奧硝唑的效果并未超出本領域技術人員合理預期的範圍；研發立體化學純的藥物是本領域的正常思路，并非專利權人的創舉，且現有技術已經存在大量對奧硝唑對映體的研究。（二）被訴決定對現有技術是否存在技術啟示的認定有誤。證據2已經對消旋體進行拆分獲得了左旋、右旋奧硝唑，其同時已對可使用奧硝唑的對映體替換奧硝唑進行治療給出了明确、肯定的訓示；證據2所述“相應的生物活性測試正在準備中，測試結果将揭示這兩種手性藥物構型與生物活性之間的關系”已經充分證明本領域技術人員有動機用奧硝唑的對映體替代奧硝唑進行治療；雖然本專利公開了左旋奧硝唑的毒性與消旋奧硝唑存在差異，但這一發現并不能使現有技術中已有的技術啟示消失，更不會妨礙本領域技術人員根據證據2公開的内容将左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染的藥物，并且，左旋奧硝唑與消旋奧硝唑之間毒性的差異是本領域技術人員基于常識能夠合理預期的，并不屬于預料不到的技術效果。是以，權利要求1不具備創造性，權利要求7及其他權利要求也不具備創造性。
國家知識産權局辯稱，堅持被訴決定中的意見，被訴決定認定事實清楚，适用法律正确，審理程式合法，審查結論正确，請求駁回長沙華美公司的訴訟請求。
南京聖和公司述稱：同意國家知識産權局的意見，被訴決定認定事實清楚，适用法律正确，審查結論正确，請求判決駁回長沙華美公司的訴訟請求。
一審法院經審理認定了上述事實。另查明：在一審開庭審理過程中，長沙華美公司表示對被訴決定中關于現有技術公開内容的記載沒有異議，對權利要求1相對于證據1的差別特征的認定沒有異議，但認為權利要求1不具備創造性。
一審法院認為：本案争議焦點為本專利權利要求1是否符合專利法第二十二條第三款的規定。
化學屬于實驗性科學，藥物研發是本領域技術人員在現有技術的指引下不斷探索的過程。判斷涉及藥物的産品或用途等技術方案是否具備可專利性，要從鼓勵藥企創新研發和保護公共利益兩個角度出發，充分考慮本領域技術人員本身所具有的能力與水準，考察本領域技術人員在最接近的現有技術的基礎上，能否意識到改進方向并發現其存在的問題，以及是否有動機采用現有技術解決該問題。
對于手性藥物，如果化合物已知且僅有一個手性中心，該外消旋化合物的拆分又屬于現有技術，而本領域技術人員有動機對該化合物進行拆分以尋求活性更好或毒副作用更小的對映體，在未取得預料不到的技術效果的情況下，通常認為該對映體化合物的應用不具備創造性。
相應的，國家知識産權局于2019年7月14日作出的第41175号無效宣告請求審查決定（以下簡稱第41175号決定）中也指出：“現有技術已公開了某化合物的外消旋物，如果該化合物僅有一個手性中心，且該外消旋化合物的拆分對于本領域技術人員而言屬于正常技術手段，同時本領域技術人員有動機對該化合物進行拆分以尋求活性更好的對映體，那麼，即使對映體相比外消旋物具有相對更好的活性，該對映體化合物仍不具備創造性。”盡管上述論述僅涉及活性的特性，但是，按照通常的藥物研發路徑，藥物的臨床前研究必然包括藥理毒理學的研究，以确定藥物的作用範圍及可能發生的毒性反應，在經藥品管理部門的初步審批後才能進行臨床試驗，以保證用藥安全有效。是以，基于欲上市藥物必然進行包括有效性（活性）和安全性（毒性）等在内的研究，國家知識産權局的上述論述與本案有相通之處。
本案中，本專利權利要求1請求保護左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染的藥物中的用途，證據1公開了奧硝唑（ONZ）的藥理作用，其實質上公開了消旋奧硝唑抗厭氧菌的技術方案。權利要求1與證據1的差別在于：權利要求1中使用的是左旋奧硝唑，而證據1中是奧硝唑的外消旋體。
第一，關于證據2的技術啟示。正如被訴決定所述，證據2公開了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對映體過量值的光學純奧硝唑；相應的生物活性測試正在準備中，測試結果将揭示這兩種手性藥物構型和生物活性之間的關系；證據2還公開了如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可。可見，證據2已經公開拆分獲得左旋奧硝唑的方法，清楚指明了“如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”的效果預期，在此基礎上，進一步指出“獲得奧硝唑……的光學純對映體，是十分必要的”。也就是說，在本專利申請日之前，本領域技術人員已知奧硝唑具有一個手性中心，且已知如何拆分獲得單一對映體，有動機對拆分獲得的單一對映體的光學純度進行後續的藥物研發。證據2述及拆分奧硝唑時已經認識到其對映體可以用于抗菌應用，且其拆分目的也是為了使用其對映體代替奧硝唑用于抗菌應用。是以，證據2已經給出了使用奧硝唑的對映體替代奧硝唑用于抗菌應用的技術啟示。
應當指出，對于本領域技術人員而言，技術啟示的起點是會不會或者要不要去研究奧硝唑的單一對映體，而非具體到如何選擇一種降低奧硝唑的中樞毒性的方法。若本領域技術人員有動機研究奧硝唑對映體的成藥性能，那麼發現其某一對映體具有活性較高和/或毒性較低的效果隻是該研究的必然結果，除非這樣的效果達到了預料不到的程度，否則，不會賦予某一對映體的應用以創造性。是以，判斷權利要求1是否具備創造性，關鍵是看本領域技術人員在面對證據1所述奧硝唑的外消旋體時，有無動機進一步将其單一對映體開發成藥物。由于證據2已經明确指出奧硝唑的單一對映體具有良好的開發前景，本領域技術人員顯然有動機去研究其對映體，對于藥品研發而言，安全性和有效性是必需的研究内容。
第二，關于技術效果。首先，在本專利申請日之前，本領域公知奧硝唑具有中樞神經毒副作用，包括頭痛、眩暈、驚厥等症狀。如上所述，在證據2的教導下，本領域技術人員有動機拆分獲得奧硝唑對映體并進行進一步研究。對本領域技術人員而言，在證據2的基礎上，要确證單一對映體的藥效并最終成為獲批上市的藥物，必然能夠獲知權利要求1所述左旋奧硝唑制備抗厭氧菌藥物的用途，同時也必然會進行安全性試驗，以了解包括已知的中樞系統毒副反應的安全情況。其次，在開發左旋奧硝唑的過程中，與已知的藥物奧硝唑進行“頭對頭”的比較研究是本領域通常的做法。根據本專利說明書的記載，其中顯示中樞毒副作用的大小順序如下：左旋奧硝唑<消旋奧硝唑<右旋奧硝唑，但其隻是确證了消旋體和兩個對映體在毒副作用上的差異，上述差異僅展現在4隻Beagle犬的動物試驗的觀察結果的量上，而這種毒副作用的差異難以構成預料不到的技術效果。事實上，本領域公知，在本專利申請日之前，藥品審評中心已提出手性藥物應當加強原料的光學純度控制，對于一類光學異構體，應當提供各光學異構體的藥效及毒性試驗資料，以便在品質标準中嚴格控制有毒性的異構體。也就是說，在本專利申請日之前，本領域技術人員已知手性藥物研發須深入到（R）和（S）對映體，且應當開展相應的毒副作用研究。是以，無論從藥物研發路徑來看，還是從本專利說明書的記載來看，權利要求1所述左旋奧硝唑在抗厭氧菌感染的應用并未取得預料不到的技術效果。
第三，關于研發思路。被訴決定指出，“本領域技術人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發思路是對其進行咪唑環結構進行改造，尤其側鍊上的改造，在硝基咪唑類藥物發展的數十年來正是沿着這條思路因而獲得了替硝唑和奧硝唑等新一代藥物”。然而，本領域技術人員亦知曉，結構上的改造存在研發風險較高的問題，在藥物有效性、安全性等方面具有相對較大的不确定性，相反，拆分研究單一對映體，則對其安全性、有效性的不确定性會相對較小。無論如何，拆分獲得單一對映體至少是本領域技術人員研究降低外消旋體毒性或提高外消旋體活性的方法之一，本領域技術人員不會因為硝基咪唑類藥物的藥效分子結構中的硝基，而放棄研發單一對映體的毒性。
綜上所述，在本專利申請日之前，本領域技術人員已知證據1所述奧硝唑具有抗厭氧菌的作用，亦知奧硝唑是外消旋體且其隻有一個手性中心，包括可友善拆分的具有光學純的對映體，證據2已經給出了使用奧硝唑的對映體替代奧硝唑用于抗菌應用的技術啟示，而拆分的單一對映體作為一種藥物，必然要确證其安全性和有效性，權利要求1所述左旋奧硝唑在抗厭氧菌感染的應用并不屬于預料不到的技術效果。據此，被訴決定認定權利要求1具備創造性，結論錯誤，依法應予糾正。在此基礎上，被訴決定關于權利要求7以及其他權利要求具備創造性的認定，結論亦有誤，依法應予糾正。
一審法院依照《中華人民共和國行政訴訟法》第七十條第一項、第二項之規定，判決：（一）撤銷國家知識産權局作出的第38076号無效宣告請求審查決定；（二）國家知識産權局針對長沙市華美醫藥科技有限公司就第200510068478.9号發明專利提出的無效宣告請求重新作出審查決定。一審案件受理費100元，由國家知識産權局負擔。
南京聖和公司不服一審判決，向本院提起上訴，請求：1.撤銷一審判決；2.維持被訴決定。事實和理由為：（一）一審法院沒有遵循創造性判斷中的三步法。一審判決在認定本專利是否具備創造性過程中，回避了本專利實際解決的技術問題，錯誤認定現有技術給出了相應技術啟示。在三步法中，就實際解決的技術問題，應當且必須全面考慮現有技術整體公開的内容，本領域技術人員是否能夠基于現有技術的教導，獲得使用差別技術特征改進最接近現有技術的啟示和動機。但是一審法院在沒有确定本專利實際解決的技術問題的情況下，空談證據2的技術啟示、本專利的技術效果和研發思路，尤其是将證據2上位解讀為本領域技術人員在其指引下必然要對奧硝唑異構體進行研究，進而得出錯誤結論。（二）一審法院關于本專利不具備創造性的認定錯誤，本專利相對于證據1、2和公知常識的結合具備創造性。1.本領域技術人員在證據1的基礎上沒有動機改進并得到本專利。根據證據1記載的内容可知，奧硝唑在抗厭氧菌、抗陰道滴蟲以及抗阿米巴原蟲均表現出很好的效果，而且沒有長期毒性，隻會出現短暫的神經毒性并且停藥後很快消失。2.本領域技術人員無法從證據2中獲得降低消旋奧硝唑毒性的技術啟示。首先，證據2與本專利所解決的技術問題不同。本專利相對于證據1實際要解決的技術問題是提供一種降低消旋奧硝唑毒性（特别是中樞毒性）、用藥更安全的抗厭氧菌感染的用途。證據2解決的技術問題是如何獲得高對映體過量值的奧硝唑對映異構體。其次，證據2的發明構思與本專利完全不同。證據2隻是對消旋奧硝唑進行了拆分，目的是為了得到單一對映體，并沒有針對拆分後的單一對映體的藥理活性和毒性進行進一步的研究，也沒有獲得相應的藥理活性和毒性效果資料。最後，證據2沒有給出降低毒性的技術啟示。證據2隻是提及了生物活性測試正在準備中，并沒有記載生物活性測試的具體方法，更沒有給出相應的生物活性效果資料。是以，證據2也未教導如何解決降低消旋奧硝唑毒性的技術問題，本領域技術人員無法從證據2中獲得技術啟示。3.現有技術沒有給出通過拆分奧硝唑光學異構體來降低中樞毒性的啟示。（1）長沙華美公司送出的證據3公開了手性藥物的生物活性類型具有六種情形，無論是藥理活性，還是毒性，均存在較大的差異。（2）反證9對左旋、右旋奧硝唑生殖毒性進行了研究，結論是左旋、右旋奧硝唑生殖毒性并無差異。也有藥企研究過奧硝唑光學異構體的藥用問題，但其關注點僅在于藥物活性。（3）雖然美國食品和藥物管理局在1992年釋出手性藥物指導（以下簡稱美國FDA指導檔案），要求原則上所有在美國申請上市的外消旋體新藥，生廠商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果，但并不意味着本領域技術人員需要就所有已上市手性藥物的每一種對映體的藥動學、藥理學和毒理學都做全面測試。首先，奧硝唑上市時間早于美國FDA指導檔案出台時間。其次，在案證據顯示至少在1997年，奧硝唑的對映體已經被拆分得到，但本專利申請日前并未有任何關于使用左旋奧硝唑解決中樞毒性問題的報道。綜上，現有技術沒有給出通過拆分奧硝唑光學異構體來降低中樞毒性的啟示。本領域技術人員無法預期本專利實作的降低毒性的技術效果。4.本專利具有預料不到的技術效果。首先，本專利說明書記載了本專利所具有的技術效果。本專利說明書記載的Beagle犬的毒性試驗和一般藥理試驗已表明左旋奧硝唑可以明顯降低奧硝唑的中樞毒性。其次，臨床試驗結果可以進一步佐證本發明的效果。Ⅱ期臨床試驗結果表明，左旋奧硝唑在保有奧硝唑治療活性的同時，顯著降低人體不良反應，尤其是頭暈、頭昏、頭痛等神經系統不良反應。再次，南京聖和公司的涉案專利産品“左旋奧硝唑氯化鈉注射液”是大陸“十一五”期間僅有的兩個獲批自主創新藥之一，也是國家重大新藥創制科技重大專項項目，先後獲得了2010年科技部國家重點新産品、第17屆中國專利優秀獎等多個獎項。前述專利于2007年在大陸獲得授權後，同時在歐洲、美國也獲得專利授權，上述事實足以證明本專利取得了預料不到的技術效果。最後，長沙華美公司于2005年11月18日送出的專利申請“含有左奧硝唑的藥物組合物及其應用”以及長沙華美公司“左奧硝唑片”藥品的宣傳資料也明确記載了左旋奧硝唑能夠降低奧硝唑的中樞神經系統毒性的技術效果，進而印證了本專利所具有的技術效果。（三）本案不應參考第41175号決定。第41175号決定作出的時間晚于被訴決定，該決定尚未生效，且其涉及的除草劑領域與本案所涉領域相差甚遠，不具有可參照性。一審判決援引該無效決定評價本專利的創造性，認定有誤。
國家知識産權局不服一審判決，向本院提起上訴，請求：1.撤銷一審判決；2.維持被訴決定。事實和理由為：（一）一審法院關于技術啟示的認定錯誤。一審法院并未考慮本專利取得的降低奧硝唑毒副作用的技術效果，也沒有據此确定本專利所要解決的技術問題，而是直接認定了技術啟示的起點。證據2隻是記載了拆分奧硝唑對映體的方法，并沒有對奧硝唑對映體可能存在的活性、毒性進行檢測，也沒有對其可能的活性、毒性情況進行分析和預測。本領域技術人員知曉，兩個光學異構體之間的活性差異并不總是簡單的強度相等或不相等這兩種情形，故證據2更像是漫無目的的猜測，本領域技術人員不能從證據2中獲得技術啟示去研究奧硝唑的對映異構體及相應毒性。（二）一審法院關于本專利未取得預料不到的技術效果的認定錯誤。即使本領域技術人員有動機對證據1中的奧硝唑外消旋體進行拆分，進而對其毒性和活性進行測試，還需考慮本領域技術人員對左旋奧硝唑具有降低毒性這一效果是否具有合理預期。1.結合本領域技術人員對硝基咪唑類化合物的了解和研發曆史，反證6中公開了咪唑環上的硝基是藥理活性和毒性的來源，而左旋、右旋奧硝唑僅僅是構象不同，并未改變化合物的結構，該類化合物的構效關系已較為明确，活性和毒性作用的關鍵部位在于硝基乃至對硝基還原具有影響的基團，而奧硝唑的手性碳原子并非位于該活性、毒性中心基團上。2.左旋、右旋奧硝唑理化性質相同，反證9中已驗證了二者的生殖毒性相當，基于此，本領域技術人員也會預期左旋、右旋奧硝唑的中樞毒性大緻相當，形成外消旋體後也具有相當的中樞毒性。但是，本專利驗證了左旋奧硝唑和外消旋體在活性相當的前提下，二者的毒性還有較大的差異，超出了本領域技術人員的一般預期，取得了預料不到的技術效果。
長沙華美公司辯稱：（一）南京聖和公司、國家知識産權局關于本專利所要實際解決的技術問題的主張存在錯誤。1.本專利所要解決的技術問題是左旋奧硝唑抗厭氧菌的治療用途。2.本專利實際所解決的技術問題與中樞毒性無關。對于已知産品的用途發明，其技術貢獻并不在于産品結構的改進，而是發現産品新性質以及發現利用該新性質産生的新用途，即新活性的發現，應當在創造性判斷中作為發明解決的技術問題予以考慮。而毒性、生物利用度等僅是對已知産品固有屬性的檢測結果，與發明的技術貢獻無關，不屬于發明實際解決的技術問題。本專利屬于典型的已知産品用途，中樞毒性不是決定左旋奧硝唑是否可用于抗厭氧菌的性質，不應作為發明實際解決的技術問題。3.《專利審查指南》和既往的司法實踐均明确，對已知産品藥物用途創造性的判斷均是考量與藥物用途有因果關系的活性，而不是毒性。（二）現有技術已經給出明确的技術啟示，本專利不具備創造性。1.證據2明确教導了可用奧硝唑對映體替代奧硝唑用于抗厭氧菌、抗寄生蟲治療，為此拆分獲得左旋奧硝唑并訓示本領域技術人員進一步檢測其活性，而且本領域技術人員根據常識可知左旋、右旋奧硝唑必然至少有一個具備奧硝唑的治療活性。即本領域技術人員隻是在非常有限的二選一範圍内進行選擇，且對結果“至少一個對映體可替代奧硝唑用于相關治療”存在充分的成功預期。2.證據3、4均表明手性藥物的研發已經是藥物研究的熱點和必然趨勢，本領域技術人員根據證據2和公知常識的教導，有充分的動機得到本專利的技術方案。（三）本專利并未産生預料不到的技術效果。1.中樞毒性并非左旋奧硝唑所要治療的适應症，無論其是否具有減少中樞毒性的效果，均不影響左旋奧硝唑用于抗厭氧菌的用途。2.即使考慮中樞毒性，左旋奧硝唑的毒性資料也沒有超出本領域技術人員合理預期的範圍，并未産生預料不到的技術效果。本專利說明書中公開的左旋奧硝唑與奧硝唑的毒副作用相差不大，沒有産生明顯降低毒性的技術效果。本領域技術人員基于常識，能夠合理預見到對映體與消旋體在活性、毒性等方面存在差異，本專利所聲稱的左旋奧硝唑的中樞毒性略弱這一事實并沒有超出本領域技術人員對于手性藥物的毒性差異的認知。綜上，一審判決認定事實清楚、适用法律正确。請求維持一審判決，駁回南京聖和公司和國家知識産權局的上訴請求。
本案二審期間，當事人均未送出新證據，并均對一審判決關于涉案證據真實性、合法性和關聯性的認定不持異議。
本院經審理查明：一審法院認定的事實屬實，本院予以确認。
本院另查明：
（一）本專利情況
本專利說明書發明内容部分記載：臨床使用表明奧硝唑具有很好的治療厭氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反應。為維持和提升這種治療效果并降低不良反映，故對奧硝唑的左旋體進行藥代動力學、藥效學、毒理學、一般藥理學等試驗研究，發現左旋奧硝唑藥代動力學特性優于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，且中樞毒性低于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，故将左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染藥物更具有實用性。
（二）現有技術情況
證據1記載：硝基咪唑類新藥奧硝唑（ornidazole ONZ）20世紀70年代由瑞士Roche公司以商品名Tiberal問世，并收載于捷克藥典（1991年版）。目前，奧硝唑制劑在大陸已作為四類新藥上市。第1.4其它部分記載：奧硝唑對雄性大鼠精子的活動性有抑制作用，在高劑量時降低大鼠生殖力，表現出避孕效果、其作用在停藥後很快自然恢複，提示奧硝唑對精子的生成無影響，可能通過影響附睾功能起作用。第5不良反應部分記載：奧硝唑正常用量比較安全，副作用輕微，口服和靜脈注射其急性和亞急性毒性均較低......奧硝唑作為抗厭氧菌、抗滴蟲及抗阿米巴蟲新藥，抗菌力強，半衰期長，無特殊毒性。其臨床療效确切，适用人群廣，依從性好，毒副作用低，有較好的應用前景。
反證6記載：硝基呋喃類和硝基咪唑類藥物有相同藥效基團——硝基，硝基的還原不僅是藥理作用發生的基礎，也是毒性發生的主要原因。與氯黴素有關的發育不良性貧血的發生，與硝基還原造成DNA損傷有關。
反證9記載：奧硝唑衍生物的體外毒性取決于鹵素的存在以及硝基的位置，通過直接孵育，推測的無活性（R）-奧硝唑與有活性（S）-奧硝唑表現出相同的精子運動抑制。該觀察及不同奧硝唑類似物體外體内作用的差異表明兩種實驗體系下精子運動抑制的不同機制……比較（R）—奧硝唑和（S）—奧硝唑，直接孵育4h精子的運動抑制效果顯示對映異構體間無差異。
反證12江蘇恒瑞醫藥股份有限公司出具的《情況說明》中記載：該公司曾于2000年8月立項委托上海有機化學研究所進行奧硝唑外消旋體的拆分研究。該公司就拆分所得左旋、右旋光學異構體，對照外消旋奧硝唑進行了包括活性測定在内的藥物研發工作。結果顯示，左旋奧硝唑、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑三者活性無顯著性差别，故該司于2003年12月終止了該項目的研究。
長沙華美公司在一審中送出了《手性藥物——研究與應用》，尤啟冬、林國強著，化工工業出版社，2004年1月第1版第1次印刷。其中，前言部分記載：美國食品與藥物管理局（FDA）早在1992年就明确規定：對含有手性因素的藥物傾向于開發單一的對映體産品；對于外消旋的藥物，則要求提供立體異構體的詳細生物活性和毒性學研究的資料。近年來，大陸食品藥品監督管理局（SFDA）也對手性藥物的研究和開發做出了相應的規定。第一部分手性藥物的生物活性研究部分記載：根據藥物立體選擇性的不同特點，手性藥物的生物活性類型分為以下幾種類型：兩種對映體的作用相同；兩種對映體的作用相反；一種對映體具有藥理活性，另一種活性弱或無活性；兩種對映體具有不同的藥理活性；一種對映體具有藥理活性，另一種對映體具有毒性作用；對映體的作用互補性等。
（三）其他查明的事實
1.美國FDA指導檔案倡導：在含有手性因素的新藥開發時，傾向于開發單一的對映體産品，應在體外、體内系統比較異構體的主要藥理活性。使用外消旋體的相對良性的毒理學概況時，無需對單一對映體進行單獨的毒理學評估，除非出現了藥理作用以外的非預期毒性作用，并且暴露劑量與臨床拟用劑量比較相對較低時，必須對單一異構體分别進行毒性研究，以确定所發生的非預期毒性由哪個異構體産生。
2.在本專利申請日前，大陸食品藥品監督管理局藥品審評中心也提出手性藥物應當加強原料的光學純度控制，對于一類光學異構體藥物，提供各光學異構體的藥效及毒性試驗材料，以便在品質标準中嚴格控制有毒性的異構體。
3.大陸食品藥品監督管理局《藥品注冊管理辦法（試行）》（2002年施行）第十六條規定：為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、品質名額、穩定性，藥理、毒理、動物藥代動力學等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料的品質标準、儲存條件、遺傳穩定性及免疫學的研究等。
本院認為：本專利申請日在2000年修正的專利法施行日（2001年7月1日）之後、2008年修正的專利法施行日（2009年10月1日）之前，本案應适用2000年修正的專利法。本案二審争議焦點問題是：本專利是否具備專利法第二十二條第三款規定的創造性。具體來說，主要包括以下幾方面問題：（一）被訴決定确定的本專利實際解決的技術問題是否正确；（二）現有技術是否整體上給出了技術啟示。
（一）關于被訴決定确定的本專利實際解決的技術問題是否正确
創造性判斷的三步法要求，通常要先确定最接近的現有技術，然後分析要求保護的發明與最接近的現有技術之間存在的差別技術特征，根據該差別技術特征在要求保護的發明中所能達到的技術效果确定發明實際解決的技術問題。最後，從上述實際解決的技術問題出發，判斷要求保護的發明對本領域技術人員來說是否顯而易見。發明實際解決的技術問題，是指為獲得更好的技術效果而需對現有技術進行改進的技術任務。在具體确定發明實際解決的技術問題時，應當以本專利與最接近現有技術之間的差別技術特征為基礎，本專利說明書記載并得到證據支援的技術效果可以作為确定發明實際解決技術問題的參考。
本案中，南京聖和公司以及長沙華美公司對于被訴決定将證據1作為與本專利最接近的現有技術，以及認定二者的差別技術特征為“權利要求1中使用的是左旋奧硝唑，證據1中使用奧硝唑的外消旋體”均無異議。但是，南京聖和公司、國家知識産權局認為，基于前述差別技術特征，本專利實際解決的技術問題為提供一種降低消旋奧硝唑的中樞毒性、用藥更安全的抗厭氧菌感染用途；長沙華美公司則認為本專利實際解決的技術問題中不應當考慮左旋奧硝唑降低中樞毒性的問題，而僅是提供了左旋奧硝唑的抗厭氧菌感染用途。對此，本院認為，根據本專利說明書記載，奧硝唑在治療厭氧菌感染的同時也存在不良反應，主要表現為中樞抑制作用。本專利旨在維持和提升治療效果并降低不良反應，經過對左旋奧硝唑進行藥代動力學、藥效學、毒理學、一般藥理學等試驗研究，發現左旋奧硝唑的藥代動力學特性優于消旋奧硝唑和右旋奧硝唑，且中樞毒性更低。本專利說明書還詳細記載了對小鼠和Beagle犬靜脈注射左旋奧硝唑、消旋奧硝唑和右旋奧硝唑的毒性實驗資料。是以，結合本專利與證據1的差別技術特征，以及本專利說明書記載的左旋奧硝唑在藥代動力學上優于消旋奧硝唑和右旋奧硝唑，且中樞毒性更低的技術效果，被訴決定關于本專利實際解決的技術問題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）、用藥更安全的抗厭氧菌感染用途并無不當，本院予以确認。
（二）關于現有技術是否整體上給出了技術啟示
在創造性判斷的三步法中，判斷現有技術是否給出将差別技術特征應用到最接近的現有技術以解決其存在的技術問題的啟示時，應當基于本領域技術人員的知識和能力，考察這種啟示是否會使本領域技術人員在面對所述技術問題時，有動機改進最接近的現有技術并獲得要求保護的發明。如果現有技術不存在這種技術啟示，則發明是非顯而易見的。而且，本領域技術人員從現有技術中可以獲知的技術啟示原則上應該是具體、明确的技術手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。僅僅依據抽象的想法或者本領域的一般猜測，容易低估發明的創造性。因為那些表面上看似顯而易見的發明事實上也可能具有創造性，是以，必須全面、謹慎、現實地評估，面對本專利所要解決的技術問題，本領域技術人員基于其所認知的全部現有技術，是否能夠容易地得出本專利的技術方案。
特别是在藥學領域，已知化合物的用途發明專利是基于發現已知化合物的新性能，并利用新性能而作出的發明。已知化合物的用途發明專利的保護核心并不在于化合物本身，而在于化合物新性能的應用。對于已知化合物的藥物用途發明專利，如果本領域技術人員對于已知化合物的藥用用途或者效果沒有“合理的成功預期”，即該藥用用途或者效果不能從化合物本身的結構、組成、分子量、已知的實體化學性質以及該化合物的現有用途中顯而易見地得出或者預見到，而是利用了該化合物新發現的性能，并且産生了有益的技術效果，超出了本領域技術人員的合理預期，則應該認為這種已知化合物的藥用用途發明具備創造性。
1.關于現有技術是否公開了差別技術特征
首先，關于證據2。證據2公開了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對映體過量值的光學純奧硝唑。根據證據2公開的内容，其雖然給出了拆分奧硝唑獲得手性對映體以及檢測奧硝唑手性對映體生物活性的明确指引，但沒有公開奧硝唑手性對映體的活性資料，也沒有提及奧硝唑的毒性問題，更未提及将左旋奧硝唑單獨成藥用于抗厭氧菌感染這一差別技術特征。證據2中關于“如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”隻是作者對普遍意義上光學異構體之間活性關系的一種猜測，并沒有明确指出或者啟示奧硝唑的兩種異構體的活性差異。
其次，關于長沙華美公司一審送出的《手性藥物——研究與應用》。根據上述證據記載的内容，手性藥物的生物活性具有多種不同的情形：兩種對映體的作用相同；兩種對映體的作用相反；一種對映體具有藥理活性，另一種活性弱或無活性；兩種對映體具有不同的藥理活性；一種對映體具有藥理活性，另一種對映體具有毒性作用；對映體的作用互補性等。可見，本領域技術人員對拆分的左旋、右旋奧硝唑，不能合理預期其生物學活性或毒性，也并未明确提及将左旋奧硝唑單獨成藥用于抗厭氧菌感染這一差別技術特征。
2.關于現有技術是否給出本領域技術人員足夠的技術啟示
首先，即使在證據2的指引下，本領域技術人員着手對奧硝唑手性對映體的生物活性進行測定，當測量發現左、右旋奧硝唑的活性差異較大，甚至所述奧硝唑抗厭氧菌活性僅由一種對映體提供時，則可能選擇有活性的對映體制備抗厭氧菌感染藥物，進而實作藥劑使用劑量減半的目的。但是，根據本專利的記載，左旋、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑的活性相當，據此可以佐證，本領域技術人員即使在測定證據2拆分獲得的奧硝唑手性對映體活性時，也會獲得相似的結論。反證12也佐證了左旋、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑的活性并無顯著差異這一事實。在證據2初步設定的“如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”目标無法實作，且證據2也沒有明示要對手性對映體的毒性進行進一步測定的情況下，本領域技術人員沒有動機會對手性對映體的毒性作進一步研究和分析。特别是反證9譯文摘要給出了相反的教導，證明左旋、右旋奧硝唑對大鼠精子的毒性相當，進一步說明本領域技術人員傾向于得出奧硝唑的兩種光學異構體的毒性相當的預期。鑒于拆分手性對映體會增加成藥成本，本領域技術人員對于左旋奧硝唑的毒性低的技術效果沒有“合理的成功預期”，不會将拆分獲得的左旋奧硝唑或右旋奧硝唑單獨成藥。
其次，即便是重新審視證據1公開的内容，也不存在可以指引本領域技術人員從其他現有技術中獲得本專利技術啟示的線索。證據1系關于“奧硝唑的藥理作用及臨床應用”的綜述文章。該文章客觀總結、系統梳理了奧硝唑的藥理作用、毒理學研究、藥代動力學及臨床應用現狀。雖然提及了奧硝唑具有一定毒性，表現為“對大鼠精子的活動性有抑制作用”，但亦明确記載“奧硝唑的神經毒性是暫時現象，停藥後很快消失。”而且，證據1特别指出奧硝唑正常用量比較安全，副作用輕微，口服和靜脈注射其急性和亞急性毒性均較低。其臨床療效确切，适用人群廣，依從性好，毒副作用低，有較好的應用前景。可見，本領域技術人員在閱讀證據1公開的資訊時，沒有動機去改進現有技術、進一步降低奧硝唑的毒性。是以，證據1沒有給出降低奧硝唑毒性的技術啟示，當然更不會給出發現左旋奧硝唑具有毒性低的有益技術效果并将左旋奧硝唑單獨成藥的技術啟示。
3.關于研究方向對本專利技術啟示認定的影響
長沙華美公司主張，美國FDA指導檔案和大陸食品藥品監督管理局均要求對含有手性因素的藥物傾向于開發單一的對映體産品，對于外消旋的藥物要提供立體異構體的詳細生物活性和毒性學研究的資料，是以，将消旋奧硝唑拆分為單一異構體并研究其活性和毒性是必然的研究方向和研究方法。對此，本院認為，美國FDA指導檔案和大陸食品藥品監督管理局的要求主要是一般性的要求和指引，涉及左旋奧硝唑這一單一對映體的藥用用途發明的創造性判斷時，應當結合上述檔案及要求的時間、具體内容以及消旋奧硝唑的特點、特性、本領域技術人員的認知等因素，全面、綜合考慮現有技術是否給出了具體、明确的指引。
首先，奧硝唑并不屬于美國FDA指導檔案和大陸藥品審評中心要求的必須研究活性和毒性的手性對映體。美國FDA指導檔案倡導在含有手性因素的新藥開發時，傾向于開發單一的對映體産品，應在體外、體内系統比較異構體的主要藥理活性。大陸也日益重視手性藥物的手性對映體的研究，在本專利申請日前，大陸藥品審評中心也提出手性藥物應當加強原料的光學純度控制，對于一類光學異構體藥物，提供各光學異構體的藥效及毒性試驗材料，以便在品質标準中嚴格控制有毒性的異構體。根據前述檔案及要求，在立體異構體新藥開發時，兩國均倡導加強對單一異構體的研究和分析。但是，在案證據顯示，奧硝唑早在20世紀70年代就已問世，也已經作為四類新藥在大陸上市，是以，消旋奧硝唑并不屬于拟開發的新藥，其無需按照新藥開發的要求提供單一手性對映體的藥效及毒性試驗。故對于消旋奧硝唑，本領域技術人員并不是必須研究左旋、右旋奧硝唑的藥效及毒性。
其次，基于奧硝唑的毒性特征，本領域技術人員缺乏改進的動機。美國FDA指導檔案指出，并非所有的外消旋體均要對單一對映體進行毒理學評估，隻有在出現了藥理作用以外的非預期毒性作用等情形時，才必須對單一對映體分别進行毒性研究，以确定毒性的來源。如前所述，證據1公開了消旋奧硝唑臨床療效确切、用藥安全、毒副作用低等特性，可見，消旋奧硝唑在臨床使用劑量時并沒有出現嚴重的毒副作用，按照美國FDA指導檔案的指引，此種情況的消旋藥物，并不屬于必須要對單一手性對映體毒理進行分析的情況。
再次，對光學異構體進行拆分使用并不是硝基咪唑類藥物通常的改進方向。對于藥物來說，其化學活性既展現為治療活性，也展現為毒性/副作用。本領域技術人員想降低已知藥物的毒性，可以通過改變化合物的結構，進而影響其化學性質和理化性質，通過制劑手段改變其給藥途徑和/或在體内代謝過程等多種研發思路。選擇光學異構體僅僅是其中可能存在的一種思路。對于硝基咪唑類藥物而言，南京聖和公司無效行政階段送出的反證3、反證8等證據可以證明，硝基咪唑類藥物的藥效基團為分子結構中的硝基，硝基的還原不僅是藥理作用産生的基礎，也是毒性産生的主要原因。甲硝唑、替硝唑和奧硝唑在咪唑環上都有硝基而側鍊不同，其藥效和毒性相似但強弱有所不同。是以，基于硝基咪唑類藥物已知的構效關系，本領域技術人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發思路是對其咪唑環結構進行改造，尤其側鍊上的改造，選擇光學異構體進行拆分使用并不是此類藥物通常的做法。而硝基咪唑類藥物數十年發展曆程也印證了這一思路。
最後，對于藥物用途專利而言，在判斷創造性時，應當全面、綜合考慮現有技術是否給出了具體、明确的指引。由于現有化合物數量巨大、活性/毒性差異又大，最終能成為藥物的少之又少。本領域技術人員在缺乏具體、明确指引的情況下，通常沒有動機對該化合物及化合物對映體進行相關研究。對于已經上市的消旋奧硝唑藥物，判斷本領域技術人員會不會或要不要對其手性對映體進行研究，會不會在研究手性對映體活性的同時，研究其毒性，需要結合現有技術的整體狀況來判斷。如果現有技術隻是給出了本領域一般的研究方向或者存在相反的技術教導，并沒有關于研究手性對映體的毒性明确、具體的技術啟示，僅據此認定現有技術給出相應技術啟示，容易産生後見之明的危險，低估發明的創造性。
綜上，本院認為，在本專利申請日前，本領域技術人員在證據1、證據2和本領域公知常識的教導下，并沒有動機去研究左旋奧硝唑的毒性，并将其單獨制藥，本專利技術方案對本領域技術人員并非顯而易見。國家知識産權局、南京聖和公司關于現有技術并未給出使用左旋奧硝唑降低消旋奧硝唑毒性技術啟示的上訴請求具有事實和法律依據，本院予以支援。一審法院未遵守三步法的審查原則，沒有從現有技術的整體上判斷是否給出技術啟示，該項認定有誤，本院予以糾正。本專利權利要求1的技術方案相對于證據1、證據2及本領域公知常識的結合具備創造性。
權利要求2-6是權利要求1的從屬權利要求，在本專利權利要求1具備創造性的基礎上，權利要求2-6也具備創造性。
權利要求7請求保護一種抗厭氧菌感染藥物制劑，其中主要含有左旋奧硝唑作為活性成分。權利要求7與權利要求1的差別僅在于，選擇奧硝唑的左旋異構體為活性成分并将其制成藥物制劑。故基于與權利要求1相同的理由，權利要求7亦具備創造性。權利要求8-10是權利要求7的從屬權利要求，在本專利權利要求7具備創造性的基礎上，權利要求8-10也具備創造性。
此外，南京聖和公司還主張第41175号決定不應參考适用于本案，對此，本院認為，第41175号決定與被訴決定針對的專利不同、對比檔案不同、所涉技術領域不同、案情也不同，第41175号決定不應參考适用于本案。南京聖和公司的該項上訴理由成立，本院予以支援。
綜上所述，南京聖和公司和國家知識産權局的上訴請求成立，應予支援。一審判決适用法律錯誤，本院予以糾正。依照2000年修正的《中華人民共和國專利法》第二十二條第三款，《中華人民共和國行政訴訟法》第六十九條、第八十九條第一款第二項之規定，判決如下：
一、撤銷北京知識産權法院（2019）京73行初1801号行政判決；
二、駁回長沙市華美醫藥科技有限公司的訴訟請求。
一審案件受理費100元，二審案件受理費100元，均由長沙市華美醫藥科技有限公司負擔。
本判決為終審判決。
審判長 朱 理
審判員 傅 蕾
審判員 張曉陽
審判員 鄧卓
審判員 何隽
二○二一年十二月十九日
法官助理 賓嶽成
技術調查官 張秀麗
書記員 謝思琳
來源：最高人民法院知識産權法庭
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