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ES-SCLC患者如何更多獲益？CSCO指南這樣推薦。
肺癌位居大陸惡性惡性良性腫瘤發病率和死亡率首位[1]，嚴重危害着大陸居民健康。按照組織病理學類型的差異，肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類。SCLC約占肺癌總數的15%[2]，而2/3的SCLC被診斷為廣泛期SCLC（ES-SCLC）[3]。雖然SCLC對化療的初始反應較好，但極易複發，且容易耐藥。既往幾十年，化療對于SCLC患者的總生存延長有限。直到免疫治療的出現，開啟了SCLC治療新篇章，帶來了新的治療希望。
在2021版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南》[4]中，ES-SCLC一線治療是如何推薦的？醫學界惡性良性腫瘤頻道特邀遼甯省昌圖縣中心醫院盧德宏教授和湖北省羅田縣人民醫院張正教授進行了分享。
2021 CSCO指南ES-SCLC一線治療推薦要點
化療是基礎
依托泊苷聯合順鉑和卡鉑（EP/EC方案）是ES-SCLC一線治療的标準方案，伊立替康聯合鉑類方案也是一線治療的可選方案。對于無局部症狀且無腦轉移的患者，若PS評分為0-2分，或PS評分為3-4分（由SCLC所緻），可選擇化療聯合免疫治療或單純化療。對于完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者，推薦胸部放療或預防性腦放療。對于非SCLC所緻，PS評分為3-4分的患者，推薦進行最佳支援治療。
對于有局部症狀的患者，若存在上腔靜脈綜合征，建議采取放療+化療；若存在脊髓壓迫症，建議采取局部放療控制壓迫症狀+化療；若存在骨轉移，建議采取放療+局部姑息外照射放療，有骨折高危患者可采取骨科固定。對于CR或PR的患者，推薦預防性腦放療。
表1 ES-SCLC一線治療推薦
免疫治療突破ES-SCLC治療瓶頸
近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已經成為多種惡性良性腫瘤類型的标準一線治療選擇，随着免疫治療在肺癌治療領域的應用價值日益凸顯，為ES-SCLC的治療探索提供了新的方向和思路。PD-L1聯合化療已經成為指南推薦的廣泛期小細胞肺癌一線治療新标準。
目前，國内在SCLC領域獲批的PD-L1抑制劑有兩個，分别為度伐利尤單抗和阿替利珠單抗，兩者的主要臨床研究，度伐利尤單抗的CASPIAN研究及阿替利珠單抗的IMpower133研究均達到主要終點，為ES-SCLC患者的帶來了獲益。
ES-SCLC免疫治療綻放光芒
2019年世界肺癌大會（WCLC）公布了CASPIAN研究——度伐利尤單抗聯合化療一線治療ES-SCLC的中位總生存期（OS）長達13個月，重新整理了生存記錄[5]。中位随訪25.1個月時，與化療組相比，度伐利尤單抗聯合化療組的OS仍持續獲益（12.9個月 vs 10.5個月，HR 0.75，P=0.0032），2年生存率22.2%，也就是說，度伐利尤單抗聯合化療使近1/4患者實作2年以上生存[6]。
圖1 CASPIAN研究設計
在2021歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）大會上揭曉的CASPIAN研究最新結果[7]中， 3年随訪OS資料提示獲益，并且1年、2年的無進展生存（PFS）率和緩解持續時間（DOR）顯著獲益也證明了度伐利尤單抗聯合治療長期的療效優勢。研究顯示，度伐利尤單抗聯合組較化療組的中位OS為10.5 vs 12.9個月；2年OS率為22.9% vs 13.9%；3年OS率為17.6% vs 5.8%，顯示出免疫治療的“長拖尾效應”，長期OS獲益優勢明顯。
此外，CASPIAN研究次要終點患者報告結局（PROs）分析結果表明：度伐利尤單抗聯合化療較化療對患者報告的所有症狀、功能及整體健康情況/生活品質的惡化時間均有延緩趨勢[8]。
與此同時，2021年IMpower133研究也公布了最新資料[9]。在更新的分析中，随訪22.9個月，免疫組和安慰劑+化療組的中位OS分别為12.3 和10.3個月（HR 0.76；95%CI 0.60-0.95；P=0.0154）。在18個月時，免疫組和安慰劑+化療組分别有34.0%和21.0% 的患者存活。且無論PD-L1免疫組織化學或血液惡性良性腫瘤突變負荷（bTMB）狀态如何，患者均可從免疫治療中獲益。
專家點評
張正教授：免疫治療已成為ES-SCLC一線治療新标準
張正教授指出，ES-SCLC以往的标準治療模式是4~6個周期的EP/EC化療，但治療效果有限。所幸的是，CASPIAN和IMpower133研究結果顯示，免疫治療相比化療可以顯著延長OS，帶來了30年來ES-SCLC治療的首個突破。據此，2021年CSCO指南将免疫治療引入到一線，免疫治療建立了ES-SCLC一線治療的新标準，中國的ES-SCLC一線治療實作了與國際接軌。
雖然免疫治療帶來了ES-SCLC治療的重大突破，但目前SCLC治療仍有諸多問題需要進一步探索。第一，SCLC缺乏明确的可靶向治療的驅動基因；第二，雖然拓撲替康獲得指南推薦用于二線治療，但由于價格昂貴，目前在臨床上的可及性仍較差，未來希望lurbinectin等新藥給患者帶來更多的二線治療選擇；第三，安羅替尼是目前CSCO指南推薦的SCLC三線及以上治療新标準，但更多的安羅替尼聯合治療方案值得進一步探索；第四，同步放化療是局限期SCLC的标準治療模式，但超分割和正常分割如何選擇仍需進一步論證。
盧德宏教授：SCLC免疫治療未來探索方向展望
盧德宏教授指出，在過去幾十年，人們一直在尋找SCLC治療的突破口，包括驅動基因檢測等，但并未取得很好的收獲。而免疫檢查點抑制劑為ES-SCLC治療帶來了新的選擇，特别是随着CASPIAN研究3年随訪結果的公布，證明了度伐利尤單抗聯合化療一線治療的長期生存獲益，為國内ES-SCLC患者帶來了長期生存的希望。
針對SCLC免疫治療的未來探索方向，盧德宏教授表示，随着臨床經驗的不斷積累，未來希望能夠進一步探索SCLC免疫治療的療效預測生物标志物，包括PD-L1、惡性良性腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修複缺陷（dMMR）/高度微衛星不穩定（MSI-H）等，進而篩選出真正能夠從免疫治療中獲益的人群。此外，未來還應探索更多的免疫聯合治療用藥模式，比如免疫聯合抗血管生成治療，可能起到1+1＞2的效果。
小結
綜上，化療在SCLC的治療中雖然是基石，但免疫治療的介入讓SCLC有了更長的生存。2021 年 3 月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合化療用于一線治療ES-SCLC；2021年7月，NMPA準許PD-L1抑制劑度伐利尤單抗與依托泊苷+卡鉑或順鉑聯用一線治療ES-SCLC患者的新适應證上市，相信未來兩款PD-L1抑制劑将為更多患者帶來希望和獲益。
*專家排名不分先後
專家簡介
張正 教授
羅田縣人民醫院惡性良性腫瘤科科主任，副主任醫師
放射惡性良性腫瘤專業副主任醫師ESCO理事
湖北省抗癌協會放射治療專委會委員
湖北省抗癌協會分子靶向治療專委會委員
鄂東南抗癌聯盟常務委員
黃岡市醫學會惡性良性腫瘤專委會副主任委員
黃岡市醫學會放射惡性良性腫瘤專委會常務委員
盧德宏 教授
昌圖縣中心醫院惡性良性腫瘤一科主任，主任醫師
遼甯省預防醫學會惡性良性腫瘤預防與控制專委會委員
遼甯省生命科學學會肺癌專委會委員
遼甯省生命科學學會胃腸分會委員
遼甯省生命科學惡性良性腫瘤支援與姑息治療學會委員
遼甯省生命科學惡性良性腫瘤心理與治療學會委員
參考文獻：
[1]白連啟. 肺癌早期診斷研究進展[J]. 結核病與胸部惡性良性腫瘤, 2006, 000(001):38-45.
[2]LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed March 2020.
[3]Oronsky B, Reid TR, Oronsky A, Carter CA. What’s new in SCLC? A review. Neoplasia 2017; 19: 842–47.
[4]2021版中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南.
[5]Paz-Ares L, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2019;394(10212):1929-1939.
[6]Paz-Ares L, et al. 2020 ASCO. Abstract 9002.
[7]Paz-Ares L, et al. ESMO 2021. LBA61
[8]Goldman JW, Garassino MC, Chen Y, et al. Patient-reported outcomes with first-line durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomized, controlled, open-label, phase III study. Lung Cancer. 2020 Nov;149:46-52.
[9]Liu SV, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
審批号：CN-90293 Expiration Date：2023-2-16
本文的采訪/撰稿/釋出由阿斯利康提供支援，僅供醫療衛生專業人士參考
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