近日，領星醫學攜手中國人民解放軍總醫院第一醫學中心肝膽胰外科盧實春教授團隊在《中華外科雜志》上報道了一例高危複發肝癌患者根治性切除術後通過MRD監測指導靶向精準預防的病例。
案例介紹
男性，47歲。病理診斷：中低分化肝細胞癌伴壞死，惡性良性腫瘤大小為12cm×11cm×9cm；癌組織未侵犯肝被膜，可見脈管内癌栓。于2018年6月19日行開腹探查+膽囊切除+前入路右半肝切除術，取部分惡性良性腫瘤組織進行臨床全外顯子組測序（CWES）。
檢測結果（圖1）顯示，FGF19、FGF3、FGF4 基因拷貝數擴增，且均為高倍擴增。結合基因檢測結果，同時鑒于瑞戈非尼有更多的靶點，跨線選取瑞戈非尼作為預防複發的一線藥物。
患者術後每3個月複查一次，項目包括肝膽胰增強MRI、血正常、肝腎功能、惡性良性腫瘤标志物等血液學名額、個體化ctDNA監測（康安源TM定制化基因監測）。随訪至2021年4月29日，ctDNA水準術後持續低于門檻值（圖2），影像學檢查未見惡性良性腫瘤複發，患者一般情況良好，正常工作、生活。
▲ 圖1 全外顯子組測序結果
▲ 圖2 患者外周血ctDNA豐度變化曲線
MRD介紹
Minimal Residual Disease（MRD）即微小殘留病竈，是一個在血液惡性良性腫瘤中常見的術語，可以定義為在治療後患者體内持續存在的病竈，無法用目前的醫學影像學方式檢測到，是以是癌症進展的一個隐匿階段[1]。近年來, 從評估惡性良性腫瘤負荷角度出發, 循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）作為評估微小殘留病竈（minimal residual disease, MRD）或分子殘留病竈（molecular residual disease, MRD）的研究對象，特别是在肺癌、腸癌等實體瘤中研究證據的不斷積累，基于ctDNA檢測的 MRD也在實體瘤中越來越受到關注。惡性良性腫瘤患者接受了根治性手術治療之後，在很大一部分患者中，微小殘留病竈的少量殘餘惡性良性腫瘤細胞會進入血液，并釋放出ctDNA，由于其可以持續存在并低于影像學或正常檢測門檻值，最終導緻疾病複發。對患者進行術後或治療後的ctDNA檢測，MRD陽性意味着抗惡性良性腫瘤治療後血液中可檢測到來自惡性良性腫瘤的DNA；陰性結果表示抗惡性良性腫瘤治療後未檢測到殘留（剩餘）病竈。在實體惡性良性腫瘤治療領域，基于ctDNA指導的MRD，優于傳統的臨床或影像學方法可以提前發現有惡性良性腫瘤複發的患者。
MRD的基本技術，包括Tumor-informed assays (個體化定制)和Tumor agnostic assays (NGS Panel 和多組學技術)兩種[2]，前者是對原發惡性良性腫瘤組織進行測序以鑒定患者的特異基因組變異圖譜，然後設計引物定制panel進行個體化的ctDNA檢測分析，代表産品有Natera公司的Signatera；後者無需原發惡性良性腫瘤組織，僅依賴于一組預先標明引物/探針設計與癌症類型相關的固定panel（通常多組學）進行ctDNA檢測分析，代表産品有Guardant Health公司的Guardant Reveal（非個體化，僅血漿）。
領星的ctDNA-MRD檢測技術為Tumor-informed assays (個體化定制)即康安源TM定制化基因監測（On-Watch ONE），是根據患者惡性良性腫瘤組織的CWES的測序結果，通過領星獨有的且是全球第一個國際PCT專利技術（CSMT專利算法），為患者量身定制該患者所特有的ctDNA監測panel，更精确、高效地監測ctDNA突變豐度。
MRD在肝膽惡性良性腫瘤中的臨床價值
ctDNA MRD分析的最終目标是允許個體化的輔助/鞏固治療，以增加治愈的可能性或降低毒性[3]。然而，基于ctDNA MRD狀态的治療更新或降級可以改善患者預後的證據有限。越來越多的已發表的病例表明，在明确治療後，輔助化療可以降低MRD患者的ctDNA水準[4,5,6]。一項對34例HCC患者手術前後多次血液樣本的ctDNA研究[7]結果證明ctDNA監測能夠比傳統方法更準确地評估患者的預後風險，提前預測患者疾病複發，為MRD在早期肝癌中的應用提供了重要證據。
目前尚無預防肝癌根治術後複發的标準方案，基于基因檢測的靶向藥物精準預防的方法亦未建立，靶向治療前行基因檢測的必要性尚無統一意見。
該病例随訪近3年未見肝癌複發，甲胎蛋白正常範圍，且動态監測的ctDNA水準持續位于門檻值以下。這一病例的診治過程進一步提示，基因檢測對肝癌根治性切除術後高危複發病例的精準預防具有潛在價值。
參考文獻
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[4] Abbosh C, Birkbak NJ et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature 2017;545:446–51.
[5] Reinert T, Henriksen TV et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer. JAMA Oncol 2019;5:1124–31.
[6] Moding EJ, Liu Y et al. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Nat Cancer 2020;1:176–83.
[7] Cai Z ,Chen G,Zeng Y et al. Comprehensive Liquid Profiling of Circulating Tumor DNA and Protein Biomarkers in Long-Term Follow-Up Patients with Hepatocellular Carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(17):5284-5294.
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