▎藥明康德内容團隊編輯
頂尖學術期刊《自然》本周上線的一篇論文中，由中國科學技術大學劉海燕教授、陳泉副教授領銜的研究團隊展示了蛋白質從頭設計的一條全新路線，尤其是為人工設計蛋白質的一大難題——如何充分地探索蛋白質主鍊結構空間，提供了一個系統性的解決方法。
《自然》雜志的審稿人對于這項研究成果給予了很高的評價，認為新方法“刻畫了更傳統的統計方法無法企及的多元特征，具有足夠的新穎性和實用性”。
蛋白質被認為是生命的基礎，生命功能的主要執行者，它們的結構與功能由氨基酸序列決定。天然蛋白質的氨基酸序列經過長期自然進化，能夠讓蛋白質形成穩定的三維結構。然而，天然蛋白的結構功能還無法充分滿足應用需求，于是人們試圖通過設計氨基酸序列，建立出自然界中從未見過的蛋白質，使其具有特定的功能，比如可以對抗癌細胞或是對抗新興的病毒。
研究團隊介紹，在人工設計蛋白質時，目前國際上報道的主要方法是使用天然結構片段作為構模組化塊來拼接産生人工結構。但這類方法有其局限性，包括設計結果單一、對主鍊結構細節過于敏感，進而限制了設計主鍊結構的多樣性和可變性。
劉海燕教授、陳泉副教授團隊十餘年來緻力于發展資料驅動的蛋白質設計方法，以期發現新穎的、“高可設計性”主鍊結構。經過長期不懈努力，他們突破了隻能用天然片段來拼接産生新主鍊結構的限制，設計出不同于已知天然蛋白的新穎結構。
在此次發表的工作中，研究人員建立了給定主鍊結構設計氨基酸序列的ABACUS模型，進而發展了能在氨基酸序列待定時從頭設計全新主鍊結構的SCUBA（即Side Chain-Unknown Backbone Arrangement）模型。
▲用SCUBA模型進行蛋白質設計的原理：（a）SCUBA主鍊能量面上的極小對應了蛋白質的可設計主鍊結構，即特定氨基酸序列下的最低自由能結構；（b）SCUBA中用神經網絡表示的統計能量項；（c）和（d）用近鄰計數（NC）-神經網絡（NN）方法從蛋白質結構原始資料中學習解析能量函數的方法架構。（圖檔來源：參考資料[1]）
該統計模型的一大特點是采用神經網絡形式的能量項。具體來說，基于核密度估計（或近鄰計數，NC）和神經網絡拟合（NN）方法，從原始結構資料中得到神經網絡形式的解析能量函數，能夠高保真地反應實際蛋白質結構中不同結構變量間的高維相關關系，在不确定序列的前提下，連續、廣泛地搜尋主鍊結構空間，自動産生“高可設計性”主鍊。
這種計算方法在此次研究中還得到了實驗驗證。團隊報道了9種從頭設計的蛋白質分子的X射線晶體結構（如下圖所示），它們的實際結構與設計模型一緻，其中5種蛋白質具有天然蛋白質中尚未觀察到的新型拓撲結構。
▲從頭設計蛋白的高分辨晶體結構（天藍色）與設計模型（綠色）比較（圖檔來源：參考資料[1]）
中國科學技術大學的新聞稿指出，這一工作在蛋白質設計的前沿科技領域實作了關鍵核心技術的原始創新，為工業酶、生物材料、生物醫藥蛋白等功能蛋白的設計奠定了堅實的基礎。生命科學與醫學部劉海燕教授和陳泉副教授為論文通訊作者，博士生黃斌、許洋、胡秀紅為論文共同第一作者。
參考資料：
更多推薦
點個“在看”再走吧~