*僅供醫學專業人士參考
他汀類藥物可減少大多數患者的心血管事件，發揮心血管預防作用。但在兩項針對有心力衰竭(心衰)病史患者的大型臨床試驗中，他汀類藥物治療未能顯示明顯獲益。
ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究證明，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑可降低穩定型或急性動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管事件風險。
目前尚不清楚PCSK9抑制劑是否可減少有心衰病史患者的主要心血管不良事件(MACE)，或減少心衰住院風險。
近期，歐洲心髒雜志發表一篇ODYSSEY OUTCOME研究的事後分析文章，評估随機接受PCSK9抑制劑（阿利西尤單抗）或安慰劑治療，對于合并或不合并心衰的ACS患者預後影響。一起來看看吧。
研究設計
ODYSSEY OUTCOMES試驗納入了年齡≥40歲，随機分組前1-12個月因ACS住院、接受阿托伐他汀40-80 mg/天、瑞舒伐他汀20-40 mg/天或其中一種他汀類藥物的最大耐受劑量穩定治療2周以上，LDL-C≥1.81 mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇≥2.59 mmol/L或載脂蛋白B≥80 mg/dL的患者。
患者随機配置設定接受阿利西尤單抗75mg或安慰劑治療；
配置設定至阿利西尤單抗組的患者，使用方案規定的劑量調整方案，使LDL-C水準達到0.65-1.29 mmol/L範圍内。
主要終點為MACE，次要終點為心衰住院，以及總死亡率和全因死亡、非緻死性MI和非緻死性缺血性卒中組成的複合終點。
研究比較了阿利西尤單抗對有心衰史和無心衰史患者的MACE、MACE組成部分（包括MI類型、因心衰住院和死亡）的影響。同時分析兩組患者的高敏C反應蛋白(hs-CRP)變化。
研究結果
研究共納入18 924例患者，其中有心衰病史者2815例(14.9%)，無心衰病史者16 109例(85.1%)。合并或無合并心衰病史患者的中位随訪時間相同，均為2.8(2.3，3.4)年。
患者基線資料方面，與無心衰病史的患者相比，有心衰病史的患者LDL-C和hs-CRP的基線狀态中位值更高，脂蛋白(a)水準更低。
合并以及不合并心衰患者亞組中，随機接受阿利西尤單抗或安慰劑治療的患者比例大緻相等。
對血脂水準和高敏C反應蛋白的影響：無論是合并還是無心衰患者亞組中，阿利西尤單抗使得LDL-C水準降低幅度相似，脂蛋白(a)和hs-CRP降低情況也均相似。
1.對主要不良心血管事件（MACE）的影響
MACE事件率：有心衰病史的高于無心衰病史的患者（6.34 vs. 3.43件/100人年）。
MACE風險：
在總體試驗隊列和無心衰病史亞組中，阿利西尤單抗可以顯著降低MACE發生率。
有心衰病史的患者中，阿利西尤單抗未降低MACE。
對MACE發生率的影響方面，随機分組與心衰病史存在顯著互動作用。進一步使用Fine–Gray競争風險模型進行驗證，結果與Cox模型一緻。
圖1 按心衰史分類，阿利西尤單抗與安慰劑對主要不良心血管事件累積發生率的影響。
總體試驗隊列中，阿利西尤單抗治療減少了非緻死性MI風險；
在無心衰病史的患者中，結論保持一緻；
但在有心衰病史的患者中，阿利西尤單抗組的非緻死性MI發生風險高于安慰劑組。
2.對心力衰竭住院風險的影響
心衰住院風險：
與無心衰病史的患者相比，有心衰病史的患者的心衰住院風險更高，
總體試驗隊列和合并/非合并心衰患者中，阿利西尤單抗并未降低心衰住院風險。
有/無心衰病史的患者中，阿利西尤單抗對總心衰住院（首次和複發）和對首次心衰住院的影響相似。
圖2 按心衰史分類，阿利西尤單抗與安慰劑對心衰住院累積發生率的影響
3.對死亡風險的影響
全因死亡風險：
總體試驗人群和無心衰患者中，阿利西尤單抗降低了全因死亡風險。
有心衰病史的患者中，阿利西尤單抗對全因死亡風險無影響。
4.對心血管死亡或因心力衰竭住院的影響
心血管死亡或因心力衰竭住院複合終點風險：
總體試驗人群中，阿利西尤單抗組無顯著降低。
無心衰病史的患者中，降低效應不顯著（0.95 vs. 1.13/100患者·年），
合并心衰病史的患者中，增加不顯著（4.48 vs. 3.94/100患者·年）；
死亡、非緻死性心肌梗死或非緻死性缺血性卒中複合終點發生風險：
總體試驗人群和無心衰患者中，阿利西尤單抗組的複合終點發生風險顯著降低，
有心衰病史的患者中，阿利西尤單抗組的複合終點事件風險未顯著增加。
5.對既往有冠脈事件、手術或冠脈造影的患者的影響
基于既往MI、PCI或CABG史，或血管造影記錄的冠狀動脈狹窄≥70%，評價了阿利西尤單抗在可能有心衰缺血基質的患者中的作用。
無心衰病史、既往有冠脈事件、既往手術或造影證明有疾病的患者中，阿利西尤單抗降低MACE風險；
有心衰病史的患者中，阿利西尤單抗的保護效應消失。
不良事件：有或無心衰病史的患者中，不良事件總體發生率相似，但有心衰病史的患者中嚴重不良事件的發生率更高。在每個心衰亞組中，阿利西尤單抗組和安慰劑組的總體和嚴重不良事件發生率相似。
研究讨論
ODYSSEY OUTCOMES試驗結果顯示，在有或無心衰病史的患者中，阿利西尤單抗降低緻動脈粥樣硬化脂蛋白的程度相似。
這項研究的進一步資料分析發現，在整個試驗隊列和無心衰病史的患者中，阿利西尤單抗能顯著降低MACE，但在有心衰病史的患者中，MACE發生風險未降低，非緻死性MI風險顯著增加。
對于研究總體人群或既往有或無心衰的患者而言，阿利西尤單抗對心衰住院風險均沒有顯著影響。
對于研究總體人群和無心衰病史的患者而言，阿利西尤單抗可降低全因死亡，但在有心衰病史的患者中并非如此。
圖3 沒有心力衰竭史的患者的MACE有所下降，但有心力衰竭史的患者則沒有
考慮到阿利西尤單抗降低LDL-C幅度較大，對于近期ACS合并心衰病史的患者，阿利西尤單抗治療并無減少MACE、因心衰住院或死亡風險的獲益，可能存在如下解釋：
首先，有心衰病史的患者，可能存在PCSK9抑制劑無法調節的基礎病（如心髒泵功能衰竭或心律失常）所緻的競争風險。
其次，合并與非合并心衰病史患者的基線特征存在差異，提示合并心衰病史患者在降脂治療後，可能疾病進展過程更難改變。
第三，已有研究顯示，慢性心衰患者中較低的脂蛋白濃度與生存期受損相關，但這可能也存在反向因果關系和未充分校正未知混雜因素的可能。
來源：
Alirocumab after acute coronary syndrome in patients with a history of heart failure. Eur Heart J. 2021:ehab804. doi: 10.1093/eurheartj/ehab804.
作者：李玉昆 首都醫科大學附屬北京安貞醫院