降壓藥物應該睡前服用？
Should antihypertensive drugs be taken before going to bed?
劉德平
作者機關：100730 北京醫院心内科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院
通信作者：劉德平，電子信箱：[email protected]
基于已發表的前瞻性研究和荟萃分析結果顯示，不論日間診室血壓水準或24 h檢測時日間或全天平均血壓水準如何，夜間血壓升高或非杓型血壓變化是心血管事件的獨立預測因素，在治療時需要特别關注。然而，目前的各種指南，當使用動态血壓為依據時，僅僅推薦日間或全天平均血壓水準作為高血壓的診斷标準，卻沒有推薦高血壓治療的具體給藥時間[1]。
1 相關研究
MAPEC研究[2]是一項前瞻性、随機、開放标簽、盲終點試驗，旨在專門驗證睡前服藥降壓治療(至少一種降壓藥物)比正常晨起服藥降壓能更好地降低心血管事件風險。共入組2 156例高血壓患者，中位随訪5.6年，與晨起服藥相比，睡前服用≥1種降壓藥物的患者，夜間平均收縮壓和舒張壓分别下降6.6 mmHg和2.7 mmHg(均為P<0.001)，日間平均收縮壓和舒張壓無統計學差異；非杓形血壓比例顯著下降(分别為34%和62%，均為P<0.001)，心血管病事件風險顯著降低(RR＝0.39，95%CI：0.29~0.51)。
Hygia研究[3]是一項多中心、前瞻性随機對照研究，共納入了19 084例高血壓患者，分别在睡前(9 552例)或晨起(9 532例)服用抗高血壓藥物(包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滞劑、β受體阻滞劑和利尿劑)，中位随訪6.3年，1 752例患者發生了心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心力衰竭或卒中的複合終點事件)。在調整了年齡、性别、2型糖尿病、慢性腎病、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇、平均睡眠收縮壓、睡眠時收縮壓相對下降以及既往心血管事件後，與正常晨起服藥相比，睡前服藥可顯著降低心血管事件風險(HR＝0.55，95%CI：0.50~0.61，P<0.001)、心血管死亡(HR＝0.44，95%CI：0.34~0.56，P<0.001)、出血性卒中(HR＝0.39，95%CI：0.23~0.65，P<0.001)、心力衰竭(HR＝0.58，95%CI：0.49~0.70，P<0.001)和周圍動脈疾病(HR＝0.52，95%CI：0.41~0.67，P<0.001)。出現不良反應的機率在兩組間沒有差異，晨起和睡前服藥組中分别隻有17例和39例患者發生由動态血壓監測标準定義的睡眠時低血壓。
Hygia研究一經公布，引起了廣泛關注，但該研究也引發了嚴重質疑。(1)在心血管事件風險下降45%的情況下，中位随訪時間仍長達6.3年，為什麼不提前終止該研究？這不符合倫理原則。(2)大約2萬例患者每年随訪時均要進行48 h動态血壓監測，且僅有84例患者的随訪時間不到1年，如此高的依從性與一般日常臨床實踐和臨床研究中的監測資料明顯不同。(3)本研究隻是簡單地介紹了通過計算機産生随機号，并沒有詳細介紹具體的随機過程。(4)由研究醫生根據患者的具體情況選擇降壓藥物，可能影響結果。(5)即使與安慰劑進行對照的降壓治療臨床研究，心血管事件下降也遠沒有達到45%？這讓人極其驚訝，具體是什麼機制？
Hermida等[4]對1992—2020年發表的比較服藥時間的研究進行了系統綜述，共62項研究6 120例患者，發現82.3%的研究顯示睡前或下午服藥較晨起或上午服藥可使夜間平均收縮壓下降5.17 mmHg (95%CI：4.04~6.31 mmHg)，并沒有發生夜間低血壓，并改善腎功能，降低左室品質；17.7%研究為中性結果；且沒有1項研究顯示晨起或上午服藥優于睡前或下午服藥。
Hermida等[5]也對1976—2020年間發表的比較不同時間服藥的臨床研究共155項23 972例高血壓患者進行了品質評價及系統綜述，發現83.2%的研究樣本量偏小、53.6%血壓評價參數選擇不當；53.6%要求按固定的鐘表時間而不是根據患者自身的作息時間給藥等。在這155項研究中，沒有1項研究結果顯示晨起或上午服藥優于睡前或下午服藥。不同服藥時間臨床研究結果彙總見表1。
表1 不同服藥時間臨床研究結果彙總[5]
注：a蛋白尿減少或(和)估測腎小球濾過率增加；b左室品質減低或左室後壁變薄；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；CCB：鈣通道拮抗劑
Hermida等[4,5]還對不同臨床疾病情況在睡前或晨起服用降壓藥物的臨床情況進行了總結，如非杓型血壓、糖尿病、慢性腎髒疾病、頑固性高血壓及既往有心血管事件的人群，在這些人群中，幾乎所有的研究結果均顯示睡前服用降壓藥物優于晨起服用降壓藥物。常用的五大類降壓藥物均可在睡前服藥，且降壓療效方面均不劣于晨起服藥。
2 指南建議
由于目前相關研究存在不少缺陷，2021年，國際時間生物學學會(ISC)和美國醫學時間生物學和時間治療學協會發表了高血壓指南立場檔案[6]，高血壓時間治療臨床研究的設計和實施必須遵循下列原則：
(1)不能以清醒時診室或家庭自測血壓診斷高血壓或作為高血壓控制的依據，入選患者應包括符合動态血壓診斷标準的未控制的高血壓患者，并且應根據其活動日志或腕表式活動監測儀确認患者活動和睡眠時間。
(2)必須依據患者具體的清醒或睡眠等内在生物學時間确定患者的治療時間，而不是僅僅依據"早晨"、"晚上"或規定具體的鐘表時間服藥。
(3)高血壓時間藥理學和時間治療學必須以動态血壓作為唯一的血壓測量方法。不能以清醒時診室或家庭自測血壓診斷、評價高血壓患者24 h血壓變化特點，也不推薦其用于評價服藥時間的療效差異。
(4)不推薦用動态血壓全天或日間時的血壓平均值作為療效評價标準。血壓監測名額必須包括睡眠時平均血壓，也應該評價血壓變化對靶器官的影響。
(5)動态血壓監測必須連續監測48 h，并且至少每小時監測一次血壓，以確定平均血壓的可重複性以及血壓是否呈杓型等的判斷。
(6)由于動态血壓監測血壓測定的時間間隔不一樣，不推薦用簡單的血壓算術平均值作為血壓評價标準，必須根據血壓測定的時間間隔的不同進行校正。
(7)必須根據不同研究的特定設計和目标，确定最低的樣本數量。
(8)研究設計必須為随機雙盲前瞻性研究，或交叉雙盲設計并至少2周的洗脫期。
3
總結
基于目前的研究，臨床上存在下列臨床情況的高血壓患者，如非杓型血壓、糖尿病、慢性腎髒疾病、頑固性高血壓及既往有心血管事件的人群，可以将一種或多種降壓藥物睡前服用，并進行嚴密觀察。
參考文獻
[1] 《中國心血管健康與疾病報告2020》編寫組. 《中國心血管健康與疾病報告2020》要點解讀[J]. 中國心血管雜志, 2021, 26(3): 209-218.
[2] Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, et al. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk：Results of the MAPEC study[J]. Chronobiol Int, 2010, 27(8): 1629-1651.
[3] Hermida RC, Crespo JJ, Dominguez-Sardina M, et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the hygia chronotherapy trial[J]. Eur Heart J, 2020, 41(48): 4565-4576.
[4] Hermida RC, Mojon A, Hermida-Ayala RC, et al. Extent of asleep blood pressure reduction by hypertension medications is ingestion-time dependent: Systematic review and meta-analysis of published human trials[J]. Sleep Med Rev, 2021, 59: 101454.
[5] Hermida RC, Hermida-ayala RG, Mojon A, et al. Systematic review and quality evaluation of published human ingestion-time trials of blood pressure-lowering medications and their combinations[J]. Chronobiol Int, 2021, 38(10): 1460-1476.
[6] Hermida RC, Smolensky MH, Balan H, et al. Guidelines for the design and conduct of human clinical trials on ingestion-time differences-chronopharmacology and chronotherapy of hypertension medications[J]. Chronobiol Int, 2021, 38(1): 1-26.
本文來源
劉德平. 降壓藥物應該睡前服用？[J]. 中國心血管雜志, 2021, 26(6): 513-515.