越來越多的研究表明，在多種惡性良性腫瘤組織記憶體在一小部分緻瘤能力特别強、分化程度極低并具有幹細胞的自我更新及多向分化特性的細胞，稱為“惡性良性腫瘤幹細胞（Cancer Stem Cells, CSCs）”。醛脫氫酶1A1（Aldehyde dehydrogenas 1A1，ALDH1A1）是乳腺惡性良性腫瘤幹細胞（Breast Cancer Stem Cells，BCSCs）的重要生物标志物之一。研究發現，ALDH1A1同時也是乳腺癌發生發展和不良預後的預測分子，其表達及酶活性對惡性良性腫瘤發生發展具有重要的調控作用。然而，ALDH1A1是如何促進乳腺癌進展及如何維持BCSC特性的具體機制尚不清楚，解決這一問題将為我們設計靶向惡性良性腫瘤幹細胞的特異性抗惡性良性腫瘤藥物帶來新的希望。
2021年12月1日，複旦大學生物醫學研究院/附屬惡性良性腫瘤醫院柳素玲團隊與合作者在Cancer Research雜志線上發表了題為ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor to promote breast cancer progression 的研究性論文,揭示了ALDH1A1依賴其酶活性對乳腺癌免疫微環境的重塑和促惡性良性腫瘤作用及其具體分子機制，幫助我們更好的闡明了BCSC标志物ALDH1A1對乳腺惡性良性腫瘤發生發展的影響，為惡性乳腺癌的臨床治療提供了新的思路。
為了解析ALDH1A1對乳腺癌免疫微環境的重塑作用，作者建構過表達了野生型ALDH1A1（有酶活）和K193Q/R突變體（無酶活）的三陰性乳腺癌穩定細胞株，通過體外細胞增殖功能試驗及體内乳腺原位移植瘤試驗發現，ALDH1A1依賴于其醛脫氫酶活性發揮對BCSC自我更新以及惡性良性腫瘤生長的促進作用。免疫細胞染色和流式細胞分析結果顯示，ALDH1A1依賴酶活促進了惡性良性腫瘤微環境中MDSCs的富集，進而MDSCs抑制了CD8+ T細胞免疫活性以促進惡性良性腫瘤的生長；而且，抑制ALDH1A1酶活性及敲低其表達都展示出了相反的效果。由于CSCs的低增殖率和對免疫介導的殺傷的高抗性，當大量普通惡性良性腫瘤細胞被免疫系統清除時，CSCs仍然可以逃避免疫系統的損害，而在這個免疫逃逸的過程中，除了惡性良性腫瘤幹細胞異質性和遺傳變異的持續增加，惡性良性腫瘤免疫微環境的改變也發揮了不可或缺的作用；本研究發現了BCSC生物标志物ALDH1A1對MDSCs和活性CD8+T細胞的調控作用。
機制上，他們發現ALDH1A1依賴其酶活降低惡性良性腫瘤細胞内的pH值，進而激活TAK1-NFκB 信号通路，使得惡性良性腫瘤細胞中粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）分泌增加，繼而誘導惡性良性腫瘤微環境中MDSCs的增加，MDSCs的增加最終抑制了CD8+T細胞的抗惡性良性腫瘤免疫活性以促進乳腺惡性良性腫瘤生長。
針對ALDH1A1發揮促進乳腺癌的具體機制，他們設計了一種聯合治療政策以更高效的靶向治療惡性乳腺癌。他們使用可以清除MDSCs的化療藥物吉西他濱和抑制ALDH1A1酶活的抑制劑雙硫侖，單獨或聯合處理免疫功能健全的小鼠乳腺原位移植瘤及免疫缺陷的人源乳腺惡性良性腫瘤移植瘤（PDX）小鼠模型。結果顯示，聯合治療效果優于任何一個單藥治療效果，聯合使用具有更好的抗惡性良性腫瘤作用，更有效地抑制乳腺惡性良性腫瘤的生長；同時，聯合治療可以更好地抑制惡性良性腫瘤組織中ALDH＋ BCSCs和免疫微環境中MDSCs的浸潤。
總體上，本研究發現ALDH1A1依賴于酶活性降低乳腺惡性良性腫瘤細胞内pHi以激活TAK1-NFκB信号通路，進而導緻GM-CSF分泌增加，誘導MDSC擴增并降低抗惡性良性腫瘤免疫，進而促進乳腺惡性良性腫瘤的發展。這些研究結果幫助我們更好的闡明了BCSC标志物ALDH1A1對乳腺癌發生發展的影響及其具體分子機制，為證明具有ALDH酶活的BCSC和MDSCs互作提供了直接證據，為乳腺癌的臨床治療提供了新的有效治療靶點。論文一發表，Lorenzo Galluzzi等人在Trends in Immunity 雜志上以“MDSCs sneak CSCs out of immune-surveillance”為題對他們的工作進行了全文評述，給予很高的評價，認為這項研究為打破CSCs招募MDSCs，MDSCs 反過來促進CSCs幹性的惡性循環提供了新的視角，打破這種惡性循環可以重塑機體對CSCs的免疫監視，進而控制惡性良性腫瘤的進展。
柳素玲課題組博士研究所學生劉翠翠為論文第一作者；柳素玲教授、複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院張立行副研究員、複旦大學腦科學研究院張孝勇教授和複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院邵志敏教授為本文的共同通訊作者。
Aldehyde dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1) is a marker of tumor-initiating cells in many other solid tumors, though the molecular mechanisms of ALDH1A1 functioning remain elusive. The study by Liu and colleagues demonstrated that ALDH1A1 decreased the pHi of cancer cells by its enzyme activity to activate TAK1-NFκB signaling pathway, which led to the increased GM-CSF secretion and then MDSC expansion to reduce anti-tumor immunity and facilitate cancer progression. The combination of Gemcitabine (GEM) and Disulfiram (DSF) synergistically suppressed breast tumor growth by adjusting an immunomodulatory effect on CD8+ T cells. The image is inspired by the ancient novel Pilgrimage to the West, depicting that a novel therapeutic strategy to treat breast cancer by targeting ALDH+ BTICs (Black Bear Evil Monster with a Lance) and MDSCs (Snake Evil Monster) with GEM (Salix Leaf from the Bottle) and DSF (The Golden Cudgel). The Art was created by Chloe Liao.
原文連結：
https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/23/5919
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