大腦發育過程中對突觸密度的适當調節是正常大腦功能所必需的，這個過程要求突觸的形成和消除之間有一個精确的平衡。
大腦發育過程中，首先會産生過量的突觸，這些突觸會在成年大腦塑造成熟環路時被選擇性的清除。并且，突觸的形成、消除過程異常與多種神經系統疾病的病理機制均相關。
固有免疫系統的補體級聯反應在大腦發育和神經系統疾病的突觸消除中起着重要的調控作用。C1q的活性導緻了C3在突觸中的沉積，進而影響了小膠上的CR3以及小膠調節突觸的吞噬作用。C1qa或C3的缺失也能減弱多種神經疾病模型小鼠的症狀，包括阿爾茨海默症、額颞葉癡呆、神經病理性疼痛和病毒引起的記憶障礙，人體C4基因的突變也有導緻精神分裂症出現的風險。
這些研究說明補體系統異常在病理狀态下的觸缺失中起着重要的作用。在外周免疫系統中，補體系統受到多種補體抑制劑的嚴密控制，以防止補體激活失控和對自身組織的損害。然而，大腦是否表達内源性補體抑制劑，進而來保護突觸免受補體介導的突觸消除尚不清楚。
這篇Nature Neuroscience的文章中，作者為SRPX2作為補體抑制劑保護補體介導的突觸消除提供了證據。作者首先發現了SRPX2可以直接與C1q結合，抑制補體通路激活。SRPX2−/Y小鼠中，補體和小膠的激活均增加了。在SRPX2−/Y小鼠的外側膝狀體背核（dorsal lateral geniculate nucleus，dLGN)中，作者觀察到了視網膜-膝狀體突觸數量的減少，而小膠吞噬的突觸和RGC軸突的區分增加了（Fig.1-2）。
Fig.1 SRPX2敲除減少了dLGN神經元的功能性輸入的數量
Fig.2 SRPX2調節dLGN中補體介導的RGC軸突分離
C3−/− 鼠則有完全相反的表型，且在C3−/−;SRPX2−/Y雙敲除的鼠中，C3−/−表型更加顯著，這也說明了在突觸中，一個完整的補體系統需要SRPX2的參與。SRPX2−/Y鼠的軀體感覺皮層（somatosensory ，SS）中，會出現丘腦皮層突觸的減少，然而皮層和抑制性突觸沒有影響。作者發現，丘腦皮質突觸密度的降低是由于SS皮層中突觸消除增加，而這種表型在C3−/−;SRPX2−/Y小鼠中被阻斷或逆轉。提示了sushi域蛋白在調節補體介導的突觸消除在中樞神經系統中的作用。
SRPX2調節SS皮層中補體介導的突觸消除
這項工作為大腦中補體活動的時間、空間控制提供了一種分子機制，該機制将補體介導的突觸消除限制在大腦發育過程中特定的突觸種群和特定時間段内。總之，這些結果表明SRPX2在丘腦和皮質中保護突觸，防止其受補體介導而消除。
文章資訊：
Cong, Q., Soteros, B.M., Wollet, M. et al. The endogenous neuronal complement inhibitor SRPX2 protects against complement-mediated synapse elimination during development. Nat Neurosci 23, 1067–1078 (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-0672-0
編譯作者：Sheena（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）