中原標準時間12月13日19時，2021-22賽季歐冠八分之一決賽抽簽儀式在瑞士尼翁歐足聯總部進行。曼聯将對陣巴黎，這意味着梅西、C羅将再度交鋒。
在小組賽結束之後，8支排名小組第一的球隊曼城、利物浦、阿賈克斯、皇馬、拜仁、曼聯、裡爾、尤文以及8支排名小組第二的球隊巴黎、馬競、葡萄牙體育、國米、本菲卡、比利亞雷亞爾、薩爾茨堡紅牛、切爾西晉級淘汰賽。
按照歐足聯的規定，在八分之一決賽抽簽時，來自同一聯賽的球隊以及在小組賽裡同組的球隊将采取回避原則。同時，在八分之一決賽首回合裡，小組排名第一的球隊将客場作戰。
由于排名第二的球隊包括衛冕冠軍切爾西，梅西、姆巴佩、内馬爾領銜的巴黎以及國米、馬競等豪門，這讓八分之一決賽的抽簽引發了巨大的關注，媒體和球迷頗為期待曼聯對陣巴黎，這意味着梅西、C羅将再度正面對決。
首先被抽出的是本菲卡，随後擔任抽簽嘉賓的阿爾沙文抽出了皇馬。第二次抽簽的時候，出現了失誤，将曼聯、比利亞雷亞爾抽到一起，之後則抽出曼城。
之後，阿爾沙文抽出了第一場強強對話，拜仁将對陣馬競。随後，利物浦、薩爾茨堡，國米、阿賈克斯、尤文、葡萄牙體育被抽到一起。
這意味着，切爾西将對陣裡爾，而曼聯将對陣巴黎聖日耳曼，C羅将對陣梅西。這是兩人自上賽季的小組賽以來再次交鋒。
歐冠八分之一決賽首回合将在2月15日、16日以及22日、23日進行，次回合将在3月8日、9日以及15日、16日進行，開球時間均為中原標準時間淩晨4時。
值得一提的是，歐足聯本賽季對規則進行了調整，客場進球規則被删除。如果兩隊在兩回合之後比分相同的話，将進行為時30分鐘的加時賽。如果無法分出勝負的話，兩隊将進行點球決戰。
歐冠八分之一決賽對陣：
阿賈克斯-國際米蘭
拜仁慕尼黑-馬德裡競技
尤文圖斯-葡萄牙體育
利物浦-薩爾茨堡紅牛
裡爾-切爾西
曼城-比利亞雷亞爾
曼聯-巴黎聖日耳曼
皇家馬德裡-本菲卡