近日，複旦大學腦科學轉化研究院彭勃、複旦大學附屬華山醫院毛穎和上海市精神衛生中心袁逖飛三個課題組合作，利用活細胞成像、嚴謹譜系追蹤和藥理學等多個手段對NeuroD1介導的小膠質細胞-神經元重程式設計現象進行了系統性探索。12月6日，研究成果以“NeuroD1引起小膠質細胞凋亡，且不會誘導小膠質細胞-神經元跨譜系的重程式設計”為題，刊于神經科學頂級期刊《神經元（Neuron）》。
我們的大腦主要由神經元和膠質細胞組成，兩者數量約為1:1。神經元執行神經信号的傳遞和整合功能，膠質細胞起重要的支撐和營養作用。與外周組織器官不同，成年後哺乳動物大腦的神經元幾乎不能再生。在阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和腦中風等神經退行性病變中，死亡的神經元無法再生，造成不可逆的嚴重腦功能損傷。而膠質細胞則具有一定的再生能力。研究人員由此提出通過操控單個基因，誘導膠質細胞發生重程式設計，使其分化成神經元，由此實作内源性神經再生，進而治療神經退行性病變。
小膠質細胞是大腦中再生能力最強的膠質細胞。複旦大學彭勃課題組前期的研究發現，小膠質細胞可以以平均每天20%的速度迅速再生。若能誘導小膠質細胞重程式設計，等于發現了一個無窮無盡的補給源，可用來大量補充受損的神經元。日本一個研究團隊2019年曾報道NeuroD1可誘導小膠質細胞重程式設計為神經元，但受研究技術局限，領域内對該現象是否真實充滿争議。此外，對其他類型的膠質細胞-神經元重程式設計，學界也存在重大争議。
彭勃、毛穎、袁逖飛聯合課題組為此提出了嚴謹驗證内源性神經再生療法的三個基本原則：嚴謹的譜系追蹤證明其起源；明确的活體/活細胞成像觀察到膠質細胞-神經元的轉變過程；清除該類型膠質細胞進行反面驗證。在此基礎上，研究團隊利用活細胞成像、嚴謹譜系追蹤和藥理學等多種手段對NeuroD1介導的小膠質細胞-神經元重程式設計現象進行了系統性探索。他們發現日本團隊報道的NeuroD1介導小膠質細胞-神經元的重程式設計并非真實作象，而是由于實驗設計不嚴謹所引起的假象，進而實作了對内源性神經再生現象的去僞存真。
與此同時，複旦大學彭勃課題組利用小膠質細胞的再生能力，開發了三種方案（Mr BMT, Mr PB和Mr MT），首次在全腦尺度上實作小膠質細胞的高效外源性移植/替換。該方案可用于治療由小膠質細胞突變引起的疾病。
細胞移植所面臨的挑戰之一是如何防止外源性細胞失控。基于NeuroD1可以誘導小膠質細胞凋亡，研究團隊又提出通過體外改造的方式，在移植/替換的小膠質細胞中放入誘導表達NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質細胞失控，可以通過該分子開關誘導小膠質細胞凋亡，進而提升小膠質細胞替換/移植的安全性。
上海市精神衛生中心饒豔霞博士為該論文第一作者和共同通訊作者。複旦大學腦科學轉化研究院彭勃教授、複旦大學附屬華山醫院毛穎教授和上海市精神衛生中心袁逖飛教授為本文共同通訊作者。該團隊多人為此研究做出貢獻。
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文 字
姜泓冰
責 編
汪祯儀