鄭芝龍原本叫鄭一官，1604年出生在福建泉州的一個小漁村。他父親是泉州知府的倉庫管理者，家境還算不錯。鄭一官長大後“長軀偉岸”，“容貌姣美”，很受女人青睐，但不好好讀書，成天領着兩個胞弟和一幫小混混在外面惹事生非。
他父親很不喜歡他，成天罵他。17歲那年，他幹脆帶着兩個胞弟（芝虎、芝豹）去澳門投奔他做生意的舅舅黃程。《明季南略》裡說鄭芝龍因勾引後媽被老爸抓住，才趕出家門的。當然，這本書資料很多來自于野史，不足為信。
鄭一官書讀不好，但聰明能幹，擅長交際，和澳門的葡萄牙人相處得很好，學會了葡萄牙語，皈依了天主教，起了個“尼古拉”的教名。後來他發了财，還在澳門修了座天主教堂。他的一個女兒，也嫁給了一個葡萄牙人。
為了開拓對日本的業務，舅舅讓鄭一官搭上海商李旦的船，去日本做生意。李旦是當時最大的海商，擁有龐大的産業和船隊。後成為李旦的屬下，“以父事之”。李旦覺得鄭芝龍可靠，收他為義子。有了李旦的支援，鄭芝龍的生意越做越大，不久就成為巨富。
海盜
鄭芝龍長袖善舞，和日本幕府的關系也非常好，晉見德川幕府二代将軍德川秀忠。後來由肥前國大名松浦氏賜地，他在平戶修了房子，娶了日僑領的翁昱皇養女（日本人）為妻，懷孕後，在海邊挖沙尋海貝，突然感到陣痛，便靠在大石旁喘息，最後在石旁誕下鄭成功，是以日本人把這塊大石稱作“兒誕石”。
兒誕石
和顔思齊去了台灣北部，開發了北港，從大陸招募了大量移民進行開墾。同時，也幫義父李旦做事，以台南的大員為基地。北港發展很快，殖民地不斷擴大，船也不斷增多，僅一年的時間，顔思齊手下的船便從十三艘發展到了上千艘。
1625年，李旦和顔思齊先後去世，鄭芝龍繼承了2人的大部分遺産，掌控了台灣分支，進而消滅了許心素集團，在福建安平（晉江安海鎮）建立了大學營。逐漸成為海盜大頭領。
1625至1628年間，鄭芝龍有計劃地侵擾閩粵海岸官軍，搶劫富戶助饷，招募饑民當兵。官軍屢次追剿，總是大敗而歸，鄭芝龍不追敗軍、不殺俘将，不毀城池。他等待機會、創造機會，他并不想奪取内陸政權，他的王國在海上，隻需要一個陸地作基地。
在多次打敗明朝海軍圍剿後，明朝終于要招安了。崇祯登基後，無暇顧及鄭芝龍，封了個五虎遊擊将軍一職。兩年多後，鄭芝龍便開始在福建安平築城，公然招兵買馬。
福建旱情十分嚴重，饑民遍地，鄭芝龍集資，招得饑民數萬，每人發給一定數量的牛種銀“用海舶載至台灣，令其芟舍開墾荒地為田。厥田為上上，秋成所獲，倍于中土。其人以衣食之餘，納租鄭氏。”（《賜姓始末》）。這是曆史上第一次有組織地向台灣大規模移民，台灣漢人由此激增，土地逐漸得到了開發。
從此，鄭芝龍以台灣為大後方，以安平為橋頭堡，坐擁精兵十多萬，戰船千餘艘，雄視東南，壟斷外貿，成為海上霸王。
1633年，荷蘭人為了獲得與明朝的貿易權，偷襲廈門，向鄭芝龍進攻，并得到了鄭芝龍的對頭劉香海盜集團的幫助。鄭芝龍靠大明官兵的支援擊敗荷蘭人，在料羅灣海戰中打敗荷蘭艦隊，并消滅了劉香集團。自此，鄭芝龍壟斷了東西兩洋的海上貿易。鄭芝龍集團還為明政府守衛南疆，被稱為“南海長城”。此戰的勝利使鄭芝龍被明朝升為福建副總兵，成為福建水師的主帥。
1644年，清軍入關。八旗鐵騎勢如破竹，橫掃中國北方。鄭芝龍和兒子鄭成功擁立唐王為隆武帝，繼續以反清複明的旗号招兵買馬，成為東南半壁的實際統治者。
不久之後，在清朝的誘降面前，鄭芝龍決定降清。随後都被帶至北京軟禁，原來許諾的閩粵總督早沒影了，鄭芝龍被授予一個虛職，處在軟禁之中。其間不斷被清廷強迫寫信到南方招降舊部，但鄭成功始終拒絕投降。
其實，鄭芝龍也明白降清并不可能善終，密書鄭成功：衆不可散，城不可攻。
1661年3月，鄭成功率師渡海征台，另辟抗清基地。鄭芝龍完全失去了勸降的誘餌作用，于當年10月被清廷處死。