世界首個“三父母”嬰兒問世，倫理争議随之而來。這位特殊的嬰兒誕生背後有怎樣不為人知的故事？他身上分别帶有三位父母多少基因？
文/記者 白竟楠 圖文編輯/丁林 新媒體編輯/黃珊
美國新希望生殖醫學中心（New Hope Fertility Center）的張進團隊19日在美國生殖醫學學會會議上正式宣布，世界首個細胞核移植“三父母”男嬰易蔔拉欣•哈桑（Abrahim Hassan）已于今年4月6日誕生，目前十分健康。
△張進抱着剛出生的哈桑（來源：Science）
此次接受所謂“三父母”技術幫助的約旦籍母親沙班（Ibtisam Shaban）體内的部分線粒體帶有突變基因，結婚多年來她因這種基因缺陷而流産4次，第一個出生的女兒在6歲時夭折，第二個孩子也僅活了8個月。為了完成生兒育女的心願，這位約旦母親決定進行接受“線粒體捐獻”，即利用來自“第二母親”的卵子進行核移植與體外受精，最終生下小哈桑。
這一消息自上月底被英國《新科學家》雜志提前曝出後，已經引起巨大争議。一些專家認為這開啟了生殖醫學的新時代；另一些人懷疑張進團隊手術的目的，并認為必須加強對相關技術的監督。
小哈桑為何需要“三父母”？
約旦母親沙班的體内四分之一的線粒體DNA存在突變（卵細胞的線粒體突變率更高達100%），導緻她的孩子患上利氏綜合征（Leigh syndrome，又稱亞急性壞死性腦脊髓病），這種疾病會抑制嬰兒神經系統的發育，進而導緻夭折。
△卵細胞中大量線粒體（染成綠色）是胚胎的能量工廠（來源：Nature）
為了能擁有一個健康的孩子，2011年沙班夫婦找到華裔醫生張進（John Zhang）創立的新希望生殖醫學中心尋求治療。張進團隊前後經過5年的醞釀，在安全性、基因變異診斷等方面做了很多準備工作與研究後，采用紡錘體核細胞移植（Spindle Nuclear Transfer）技術，成功制造了5個胚胎，并将一個最終成活的胚胎植入沙班體内。9個月後，她順利誕下男嬰。
由于美國對于核移植技術的監管和法規管理較為嚴格，張進無法在美國為沙班實施治療。他們不得不轉戰墨西哥，因為該國并無法律明确禁止此項技術（不過，新希望生育中心在墨西哥瓜達拉哈拉的診所接受了當地監管機構COFEPRIS的調查，并獲得了一個倫理審查委員會的準許）。
目前，全世界隻有英國在2015年通過了“三父母”相關技術的合法化，但規定隻能用于預防母親的遺傳疾病傳給下一代。不過，由于該技術仍存在争議，遲遲沒有人将其應用于臨床。一些保守的科學家認為，在還沒弄清胚胎停育真正原因之前，盲目開展不育治療的做法值得懷疑。
△在顯微鏡下操作卵細胞
就在專家對此事的争論聲中，又有烏克蘭學者宣稱已經讓兩位母親通過“三父母”技術懷胎。與沙班不同，她們并沒有遺傳病，隻是有難以治愈的不孕不育——這可能是因為一種線粒體缺陷導緻的胚胎停止生長，而用捐贈者的卵細胞替代母親的線粒體，似乎解決了這個問題，由此産生的兩名嬰兒将在2017年初出生。
線粒體是細胞的“生命之源”
線粒體被稱為細胞的“生命源泉”，也是卵子品質的标志。線粒體功能異常會影響整個細胞的正常功能，進而導緻病變。許多研究表明：帕金森病、阿爾茨海默氏症、糖尿病、惡性良性腫瘤等疾病及衰老均與線粒體功能異常有關。由于線粒體的多功能性，了解線粒體功能障礙導緻特異病變的機制仍面對着巨大的挑戰。
△線粒體結構與其在細胞内的分布（來源：維基百科）
與其他的細胞器不同，線粒體自身包含遺傳資訊——它是人體細胞内除細胞核外唯一含有DNA的細胞器，而線粒體疾病也往往是由于線粒體DNA（mtDNA）的突變造成的，這些突變影響了線粒體的功能。此外，線粒體DNA為“母系遺傳”——無論是男是女，你細胞内的線粒體DNA全部來自你的母親。這是因為人類受精卵中的線粒體均來自卵細胞。在精卵結合時，精子的線粒體DNA會被降解掉。是以，母親的線粒體存在的缺陷會被孩子繼承。由于沙班卵細胞内的線粒體100%攜帶有利氏綜合征的突變基因，是以她懷上的每一個孩子都會遺傳這一缺陷，隻能通過“三父母”技術解決問題。
△即便是健康的母親也會産生大量線粒體缺陷的卵子（來源：維基百科）
中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員鮑時來表示，卵細胞的遺傳物質主要存在于細胞核内。細胞核是遺傳物質儲存、複制和轉錄的場所，是細胞遺傳性和代謝活動的控制中心。隻有少量的遺傳資訊存在于線粒體中，是以留下沙班的細胞核，利用包含捐獻者健康線粒體的卵泡漿部分，就是要在不改變主要遺傳物質的基礎上擷取少量捐獻者的健康基因。同時，由于線粒體中攜帶的基因非常少，是以“線粒體捐贈”不會影響到孩子的許多重要特征，比如頭發的顔色、身高和相貌等。
△雖然線粒體本身攜帶的基因隻有37個，但其實大量的細胞核基因也參與維持了線粒體的正常工作（來源：Nature）。
“線粒體捐贈”的兩種方式
目前，“線粒體捐贈”有兩種實作方式：一種是紡錘體核移植技術，也就是本次“三父母”男嬰所用的技術；另一種為2015年在英國獲批的“原核移植”技術。
△簡單來說，“原核”和“紡錘體”分别代表卵細胞受精前後的特定時期（來源：Nature Reviews）
“紡錘體核移植”技術，就是将不健康母親的卵細胞核移植到捐獻者的去核卵細胞中，以利用捐獻者卵細胞中健康的線粒體。這聽起來是不是有點像基因編輯技術呢？你可想錯了，基因編輯技術目前還不能應用于臨床，是以生殖醫學家們找到了“紡錘體核移植技術”這樣一種“交換”方式來解決人類遺傳缺陷問題，達到換取供體健康線粒體的目的，以克服線粒體疾病，可以通俗地了解為“新瓶裝舊酒”。
“換新的線粒體”并不是真的将供體的線粒體拿出來，然後放到受體的身體中去。複旦大學生命科學學院遺傳學研究所教授李瑤表示，從卵母細胞分裂到卵細胞的過程中會激增越來越多的細胞為卵細胞受精做準備，是以母體中的線粒體不可能由新進入的線粒體全部替換。
江蘇省人民醫院生殖中心副研究員曾橋博士詳細解釋了這種“替換”的過程：健康女性捐一顆健康的卵子，并将卵子核與卵泡漿分離、舍棄卵子核；再将患者的卵子核與卵泡漿分離，舍棄卵泡漿（其中含有異常的線粒體）；然後，将女性患者的卵子核和健康捐獻者的卵泡漿（含有健康的線粒體）結合成一個健康卵子，與患者丈夫的精子形成受精卵；孕育出健康胚胎移植到患者體内，如此就完成了一次健康線粒體的交換。
△“紡錘體核移植”的流程示意圖（來源：Cell Press）
從遺傳學技術角度來看，這個孩子擁有一個父親和兩個母親的基因：爸爸提供一半細胞核DNA、媽媽提供另一半細胞核DNA，另一個媽媽提供線粒體DNA。
紡錘體核移植技術與原核移植技術的差別在于，紡錘體核移植操作在卵子受精之前，先“交換”了卵細胞核之後再讓受體媽媽的卵子與爸爸的精子結合。而原核移植是讓爸爸的精子同時和受體、供體的兩枚卵細胞先結合，再“交換”卵細胞核。正由于原核移植“三父母”技術是先讓卵子受精再進行細胞核移植，是以它在很多認為受精卵有生命的國家或地區面臨倫理争議。
△“原核移植”技術流程示意圖（來源：Cell Press）
李瑤說，卵母細胞要經過兩次減數分裂“變成”卵細胞，在這個分裂的時候細胞核中的遺傳物質會以紡錘體的形式存在，讓遺傳物質一分為二。技術上說，“三父母”的确可以幫助患者解決線粒體缺陷問題，相當于一種細胞的嫁接融合技術。
根據張進團隊在《Fertility and Sterility》雜志發表的文章摘要，他們在嬰兒的細胞中檢測到了1%到2%的母親病變線粒體DNA。嬰兒目前并沒有患上利氏綜合征的迹象，但這個剛剛6個月的男嬰能否健康長大成人呢？張進在接受新華社采訪時表示，男嬰在胚胎階段的線粒體變異小于5.7％，而出生後線粒體變異平均值為1.6％。一般認為，線粒體疾病發病需要變異達到20％以上。
“根據我們專家組的一緻意見，這個小孩長大後出現線粒體疾病的幾率隻有百分之零點幾。”
“三父母”在倫理争議中曲折發展
根據英國廣播公司（BBC）釋出的資料顯示，英國每6500名兒童中，就有一人生來患有線粒體基因病，出現肌肉萎縮、心髒病、共濟失調等症狀；而英國每200名兒童就有一個患有某種形式的線粒體疾病，不過由于症狀不明顯，是以沒有記錄在案。還有一部分嬰兒會因為線粒體基因病而早早夭折。美國辛辛那提兒童醫院線粒體疾病中心主任黃濤生對新華社記者說，線粒體疾病通常是非常嚴重的疾病，但到目前為止線粒體疾病的治療方法很有限，而細胞核移植技術為解決這一問題帶來一線曙光。
△然而，對于已經出生的患病孩子，“線粒體捐贈”技術也愛莫能助（來源：STAT news）
“線粒體捐贈”是一項新興技術，英國在2005年準許紐卡斯爾大學開展“兩個母親”的人類胚胎實驗，用于線粒體疾病的研究。但争議的聲音從此越來越大。
早在20世紀90年代，丹麥胚胎學家雅克•科恩嘗試多種方式來治愈不孕不育患者，但是都沒能成功，她懷疑病人不能懷孕的原因是患者的細胞質出了問題導緻受精不成功，即便是成功了也可能發育不成健康的胚胎。于是科恩決定嘗試“細胞質移植”的方法——将少量健康捐獻者的細胞質注射到患者的生殖細胞中，并用此方法治療了30名不孕女性，其中17人仍然不孕，1人流産，其餘的12名女性一共成功生下了15個健康的孩子。2001年，科恩發表論文稱這15個孩子中有2人擁有混合線粒體DNA，這一發現随即引起軒然大波，在學術界為之振動的同時也引起了“公憤”。最終美國國會衆議院規定：所有的體細胞核移植實驗都必須禁止。
2013年3月，英國人類生殖及胚胎技術管理局（HFEA）向當局送出“是否允許‘三親嬰兒’的公衆咨詢報告，作為相關決策和立法的依據之一。盡管還有部分人對這項技術表示擔憂，但大部分群眾對這項技術表示支援，希望能用這項技術幫助有基因缺陷的家庭成功孕育出健康的下一代。
2015年2月3日，英國議會下院投票通過一項曆史性的法案，同意以醫學方法創造攜帶三人DNA的嬰兒。在投票中，382名議員投票支援，128人反對。這是個看起來不錯的結果，但依舊批評不斷，即便輿論的風聲有放松的迹象，但一些科學家還是不會公開實施“三父母”技術，畢竟将自己對這項技術的應用公諸于世的确需要科學家有很大的勇氣。
張進邁出第一步需要勇氣
細胞核移植“三父母”技術早在2009年就在恒河猴身上成功進行了實驗，通過這項技術誕生的猴子現在還生了小猴，目前未發現任何健康問題。如今，張進又幫助沙班順利完成了生育，掌聲似乎有超過質疑聲的迹象。根據他的描述，小哈桑現在情況“很好”，跟其他正常小孩一樣會哭、會笑、會鬧，“非常可愛”。
△“三父母”小猴子（來源：Nature）
張進2004年在紐約建立了“新希望生殖醫學中心”。但線上粒體研究領域，他名不見經傳。很多人都覺得他做出“三父母”嬰兒可能是偶然、湊巧或幸運，但他們其實從1996年就開始研究：“這是一個無聲的戰場，英國也好，美國也好，日本也好，大家都想拿第一。我們第一個做出來，大家就說‘他們怎麼先做出來呢，他們好像也沒有什麼背景啊？’其實我們其實是經過了20年的努力，投入了大量的人力、物力、财力。”
△張進在19日召開的美國生殖醫學學會（ASRM）會議上（來源：Deseret News）
他認為，受精前細胞核移植是一項革命性突破，是繼第一代體外受精、精子注射、胚胎移植前診斷、胚胎冷凍之後的新一代試管嬰兒技術。張進表示，除了治療線粒體疾病外，線粒體移植更大的價值在于治療中年女性不孕症，因為40歲以上女性懷孕幾率僅5%，而且就算自然懷上，60%都以流産告終。女性卵子的細胞核不會随着年齡增加而衰老，是以隻需置換年輕女性的線粒體，就能用來治療中年女性不孕症。
希望生育中心突然宣布的三父母嬰兒，可能是讓監管機構和科學家走出倫理泥沼，對“限制任何線粒體置換技術”作出明确決定的唯一方式。紐約幹細胞基金會的幹細胞科學家Dietrich Egli說：“我認為，科學家和醫生們表現出了很大的勇氣，才讓自己做的這種治療置于一片批判聲中。”紐約人類生殖生育中心的專家Norbert Gleicher也争辯說，在美國的監管沒有任何意義，因為人們可以将試驗轉移到沒有監管的地方開展。
△備受倫理争議的“線粒體移植”需要先驅者（來源：Nature）
不過技術終究好不好還要“看療效”，倫敦國王大學幹細胞領域專家伊利克認為，因為墨西哥并無監管條款，是以在那裡實施這一技術可能存在風險。不過，目前看來沙班的孩子是健康的，“希望這能平息批評聲音、加速線粒體移植技術領域的發展。”多科學團體和政府機構正在讨論是否允許在臨床上使用該程式。大多數的結論是：線粒體置換隻應在臨床試驗的支援下進行，并受到第三方的監督。
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