►李澤琳（1931-2016），浙江省上虞市人。1953年畢業于上海第一醫學院藥學系。畢業後配置設定至海南島海口市海南醫學院任助教，當年12月調至廣州中山醫科大學藥理教研室任助教，1954年加入中國共産黨。1955年11月調至中國中醫研究院（現中國中醫科學院）中藥研究所工作，先後任研究員、藥理二室主任。1974年初開始，在中藥所主要負責青蒿素藥理、作用原理、毒理等工作。後又在中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所工作。2002年被特聘為北京工業大學生命科學與生物工程學院病毒藥理室主任，後改為藥物研究所，任副所長。
訪者按：
在9月26日刊出的《李澤琳病逝：道出青蒿素背後的人和事》一文中（點選文末“閱讀原文”檢視），李澤琳教授為讀者講述了很多青蒿素研究背後的人與故事，今天再次刊出一篇對李教授的訪談。文中，李教授為我們講述了中國早期就青蒿素類藥物與國際合作過程中的種種曲折故事；當年她親自去為青蒿素申報國家發明獎的彙報過程以及青蒿素栓劑申報新藥證書如何一藥獲得兩個新藥證書的過程等。她從中國開拓青蒿素類藥物合作方面，以一個親曆者的視角這個向大家展現了1980年代初期國内科研、管理人員在各種制度不完善、裝置不先進等困難重重的情形之下想要提升中國自身産業化能力的種種努力與探索。
謹以這兩篇口述訪談文章紀念李澤琳教授，祝願她在另一個世界能夠安甯平靜祥和。也希望訪談能夠讓讀者對青蒿素類新藥研究開發過程中李澤琳教授做出的貢獻，背後的人和事以及中國早期在探尋青蒿素類藥物走向世界過程中的艱難曲折的故事有更多的了解。
受訪人 | 李澤琳教授
訪談人 | 黎潤紅
采訪時間 | 2012年4月2日
采訪地點 | 北京工業大學李澤琳家中
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早期探尋青蒿素類藥物與who的合作
►黎：請您談一談我國青蒿素研發與世界衛生組織（ world health organization，who）合作的情況？
李：1979年who來華與衛生部在寄生蟲病方面進行技術合作會談。來了以後了解我國的一些熱帶病研究情況。衛生部拟定青蒿素抗瘧作用原理的研究作為協作項目之一，由我們所和上海藥物所承擔。會談後，青蒿素的協作項目被确定，分别制訂計劃、填表，衛生部要求我們工作要有分工協作。自青蒿素的相關文章發表後，就受到國外廣泛的重視，很多國家相關專家來我們國家通路時，就已經索要過相關的資料和青蒿素。衛生部也安排來看我們的工作，我們也做了好些準備，我們分了工，各自講主要的工作。
►黎：當時分工講是指青蒿素對瘧原蟲的藥理還是說各個方面都有？
李：全面的都講。當時經過協商屠呦呦講幾句開場白，然後倪慕雲簡單介紹一下化學，然後我就做個全面介紹。臨床那一部分，我們找了一個醫學史研究室的，他是學外文的，後來學的醫史，他也參加了介紹。
►黎：就是說當時直接衛生部找了你們，也沒有叫其他的機關來。
李：那一次來參觀了我們所，就在我們這彙報了以後他們挺有興趣，其實在1978年科學大會公布以後who就知道了。我們這裡做哪些工作，有哪些效果，包括臨床、實驗研究的這些都報告了，他們看了也挺高興。
►黎：那您覺得從他們直接來衛生部找中藥所這樣的過程，能不能看出一點，其實在别的學科也存在一樣的問題：地理上的一個優勢，因為人家來北京，肯定都先到北京的這些機關。
李：這也是一個方面，因為who是直接跟衛生部直接有關系，其他的像中科院，雲南藥物所過去是屬于化工系統，不是衛生部系統的。那時候青蒿素衍生物方面上海藥物所他們也做了很多的工作，我們也跟who的代表介紹。然後他們就說我們化學工作做得挺好的，不僅得出了青蒿素的結構，還做了鑒定，現在又做了很多衍生物，就覺得已經該做的大多數都做了。who的代表認為，青蒿素殺滅瘧原蟲為什麼高效、速效，在作用機理上研究還不夠。關于這方面我們也介紹了一點我們做的，但他們說藥理還不夠清楚。是以後來who的代表跟衛生部讨論我方派員赴國外進行熱帶病方面的研究交流一事時，要求派一個搞藥理的去。當時who一共給中國四個名額，，他們覺得中國在熱帶病這方面的研究應該提高，能夠跟國外有更好的交流。最後決定四個名額中，一個是搞寄生蟲生化的，兩個是搞寄生蟲免疫，還有一個就是搞青蒿素的。青蒿素衛生部就指定是我，一個是上海寄研所去兩個人，一個搞生化，一個搞免疫。北京的熱帶病研究所，就在現在的友誼醫院樓上，北京的熱帶病研究所去一個搞寄生蟲免疫，就是四個名額，去的地方不一樣。
1979年3月who熱帶病訪華組來華确定了四個研究為who在中國熱帶病研究的中心以及一些協作項目。訪華組走後，衛生部國際合作處主持召集了8個機關在北京開會，落實協作計劃，分組讨論。我們藥理組（包括上海寄生蟲病研究所的毛守白所長，餘同志，二軍大的龔建章教授，上海藥物所的顧浩明，周克鼎，徐天生和我等人）一起讨論青蒿素協作時，建議派出一個組，至多2-3個人出去把他們的一整套方法學回來，包括從篩選到藥物作用原理等。因為之前who訪華組來後在會議紀要中提出充分評價青蒿素研究工作中所取得的成績，歡迎中國科學家帶藥到國外去協作。後來因為國際合作處說衛生部不同意帶藥出去而作罷。改由我們中藥所和上海藥物所各定一個協作計劃在國内做。who後撥款資助我們定的青蒿素五項工作，上海藥物所定的sm224（蒿甲醚）五項工作。who對計劃執行問題給我們所回信計劃延緩執行，希望先做“三緻”（緻癌、緻畸、緻突變）實驗，并訓練我們人員，同時給上海藥物所一個文，撥35 000美金購高壓液相色譜儀也提出“三緻”實驗問題。經全國523辦公室建議，我們與上海藥物所協作進行，按藥理工作的特點，按名額分工而不是按藥分工，經達成一緻協定後，我們所承擔緻畸和緻突變實驗，既做青蒿素又做sm224，上海藥物所承擔緻癌，也是既做sm224又做青蒿素。
►黎：你們幾個人（指赴外交流的四人）不是一起去的？
李：不是一起去，分别的，先是自己提到哪去，他們再參考自己的意見。其實我打算去美國，後來他們決定我到英國。當時他們跟peters[tdr的瘧疾化療科學工作組（scientific working group of the chemotherapy of malaria，swg-chemal）的wallace peters]已經聯系好了，是以就定了我去peters那裡。
►黎：您什麼時候去的一共去了多長時間？
李：我是1980年10月27日離開北京前往英國london school of hygiene and tropical medicine （lshtm）的wallace peters教授實驗室開展青蒿素的藥理研究工作，一年多，原定是一年的時間，後面有一些工作又延續了一下，是以到1982年1月才回來的。
►黎：您在那裡主要開展的是什麼工作？
李：主要是進一步開展出國前已經開始的青蒿素類藥物的抗瘧作用原理研究，如葉酸代謝腺苷滲入實驗、色素凝集實驗均為陰性結果，僅口服給藥對瘧原蟲超微結構的影響表明主要為膜的變化，故迫切需要進一步深入了解，究竟青蒿素對瘧原蟲如何作用的，與已知抗瘧藥物有什麼異同，為闡明其作用原理以及解決複燃問題提供線索和依據。一年多的時間主要開展了下面幾個方面的研究：
1.抗瘧活動及毒性研究，采用n株鼠瘧原蟲，對小鼠進行四天治療實驗及毒性試驗比較，結果證明青蒿素抗瘧作用好、毒性低而對氯喹抗性株數瘧原蟲實驗表明對重度氯喹抗性株有一定交叉抗性。
2.青蒿素及衍生物對鼠瘧原蟲糖代謝影響。
3.青蒿素及其衍生物對人體惡性瘧核酸代謝的影響采用同位素氚标記核酸前提次黃嘌呤滲入實驗。
►黎：您回來的時候，青蒿素指導委員會已經成立了？
李：開始成立這個青蒿素指導委員會之前，就是國際會議[1]之前那一段，從差不多從1977年到1981年這個中間[2]，那個時候辦公室就是設在衛生部，就跟科教司他們一個辦公室，周克鼎就在那裡上班，到衛生部去上班。從523辦公室撤銷到青蒿素指導委員會成立中間有一個過渡，過渡期實際上張主任（張劍方）、小施（施凜榮）他們已經不承擔這個工作了，就是周克鼎在管。辦公室就擱在衛生部裡面，周克鼎跟王秀峰兩個人在同一個辦公室，科教司的辦公室，周坐在王的對面。青蒿素指導委員會是在1981年開完國際會議之後，who就建議我們中國成立一個指導委員會。它的一個主要作用，一個就是和who聯系，另外一個就是組織國内的各個科研機構、學校進行青蒿素的研究。于是咱們中國就成立了青蒿素指導委員會，從科技部和衛生部、醫藥管理局就組成了。其中一個行動的機構，就叫秘書組，人不多，隻有幾個人，由周克鼎同志做秘書長。秘書組還有衛生部科教司成果處處長王秀峰、我們中藥所的張逵副所長、我和山東中醫藥研究所的朱海這麼幾個人。
1981年瘧疾化療科學工作組第四次會議
►黎：周克鼎做這樣的工作做好幾年，才正式的作為青蒿素指導委員會的秘書長？
李：對，但是他那個時候可能本來是代表523辦公室，延續下來來負責這個工作的。那個時候我們經常找的就是陳海峰，陳海峰是衛生部科教司司長，什麼事情請示、拿主意都是找他。周克鼎在衛生部就找陳海峰，在醫藥管理局經常找沈家祥[3]（沈家祥那時候是醫藥管理局的總工程師），有時候也找金蘊華，金蘊華後來出國了。還有醫科院的吳征鑒，再就是科技部社發司管這個工作的叢衆。叢衆可能是1984年調走了，後來接他的是陳傳宏，後面又有一個更年輕一點的楊哲。陳傳宏一直在社發司，做到司長，後來又調到成果辦做主任。楊哲現在也是科技部的一個司長了。
那時候我記得老周（周克鼎）還經常到科技部社發司，那裡也有一個辦公室，本來這邊陳海峰是司長，陳海峰到年齡退休後，由一個姓鄭的女的管。因為1979年4月，他們讓我彙報申請國家發明獎，是老周和那個處長，還有我三個人去的，是我彙的報。
為青蒿素申報國家發明獎做彙報
►黎：彙報什麼？
李：評獎，評二等發明獎那一次，由科技部武衡主持，是“文化大革命”以後第一次評獎。當時由各個部委報，衛生部就報了我們這一個項目，一共有14個項目（據資料顯示，當年申報的項目數是15個），其中衛生部隻報了我們這一個項目。那個時候就是要我去做業務上的彙報。
►黎：在哪裡？
李：在三裡河的國家科委，14個機關都去輪着彙報的，有五個專家評。有黃家驷，衛生系統我就知道他，其他的我就不熟了，還有一個姓孫，由武衡主持。
►黎：評審專家不都是衛生部門的？
李：是評全國獎，不是評衛生部獎，不能隻是衛生部的專家。
►黎：那是完全不一樣的學科，怎麼評？
李：國家大獎，衛生系統獎有衛生部的專家，也有别的專家參加。現在申請題目都是這樣，不都是你衛生系統的專家來評。當時5個評審專家，彙報完了以後，他們可以提問題，然後再發表意見。發表意見時黃家驷沒有表态，因為他是醫學科學院的院長，是以也不知道他什麼想法。我也沒去跟他打招呼，因為他曾經是我們上醫（現複旦大學上海醫學院）的校長，也做過我們的副院長，我沒跟他去打招呼，人家是專家打招呼不合适。
有一個人提出青蒿素可以得一等獎，另一位則說這老祖宗都有的，覺得一等獎也太高了。那他們就問黃家驷，由于他對這個青蒿素工作不了解，就不好發言。當時他就說我很難确定，沒表态。這樣等于隻有一個專家支援一等獎，其他的有不同意見。後來當時會上武衡說，這樣吧，說大家回去再考慮考慮，再找時間，征求專家的意見，然後就跟老周和衛生部的處長說，你們衛生部也回去讨論讨論，征求一下意見。後來就這樣，當時就沒定下來，那一天一共14個項目，得三等獎的最多。後來老周他們到處征求意見，在衛生部的科教司内部讨論，也征求了我們的意見。我們覺得當然應該得一等獎，後來衛生部的意見就是以一等獎彙報上去了。但是最後通知的時候，說如果得了一等獎，對國民經濟有更大影響的那些獎就不好排了，好像一等到頭了，是以得的是一個二等獎。我們當時覺得這個理由不充分，但是國家科委已經定了。當時在那14個中間，隻有我們是二等獎，其他有的是三等獎，好像有的還沒有評上。
►黎：那個時候是1979年？
李：1979年的上半年，我覺得好像是4月份那個時候。是以我就記得，中間那一段就是衛生部在管，不是523辦公室管了，就轉到衛生部這邊。然後老周就在衛生部這邊上班，後來社發司也管，那個女處長有時候也到，她也是一個老同志，也是在新四軍裡面待過，像陳海峰都是過去在新四軍衛生部搞過工作。
►黎：那他們同時兩個部門管，有側重點嗎？
李：側重是衛生部。
青蒿素及其衍生物研究指導委員會（簡稱青蒿素指導委員會）期間的主要工作
►黎：麻煩您再講講青蒿素指導委員會的一些事情。
李：青蒿素指導委員會，我覺得他做了兩件很重要的事情。一個是它使得我們過去研究的青蒿素和它的衍生物這一系列的藥物，做到了與國際接軌。我們肯定了這些藥物對瘧原蟲是高效、速效的藥。但是要把他們按照國際标準開發成新藥，這個就要按照國際的一套來，其中有大量的工作需要做，青蒿素起了很重要的作用。到1986、1987年，我們有四個青蒿素類的藥被國家評為一類新藥，青蒿素指導委員會起了很大的作用。
第二個很重要的，就是我國抗瘧藥真正走向國際，從複方蒿甲醚開始，到後來一系列複方的開發和應用。這些藥物對瘧疾的治療和預防起了很大的作用，挽救了上百萬人的生命，青蒿素類藥物能夠在國際上為人類的健康做這麼大的貢獻，都是在青蒿素指導委員會的努力下走向國際的結果。
1981年who也非常積極跟我們國家合作青蒿素，1982年的時候,who就請美國fda派他們幾個專家來就一起讨論，因為要把它開發成藥，國際上是有一個标準和規範的，還有很多工作要做。但是我們國家還沒有新藥評審辦公室，而且我們也沒做過新藥的開發。那麼将來這個藥要走向國際，怎麼走就由他們來指導我們，是以就要定好計劃，就是應該做哪些工作，分哪幾個階段之類的。
►黎：您當時剛出國回來，就在青蒿素指導委員會工作？
李：不，我還在我的科室，在我所裡，我在科室搞業務。
►黎：那您是借調到衛生部那邊做青蒿素指導員的工作還是其他方式？
李：不是，就是說這個指導委員會秘書，不是脫産的。包括張逵他們都不是脫産的，脫産的就周克鼎一個人，其他人都不脫産，有什麼事情就召集大家來開個會。
►黎：後來青蒿素指導委員會辦公室搬到中醫研究院是怎麼回事？
李：因為衛生部不可能給他一個專門的辦公室，好多人一個房間。後來成立指導委員會以後，辦公室就安排在我們招待所的地下室，有了專門的房間。有的屋還可以有幾個床。是以那個時候李國橋、朱海和523辦公室人員來北京出差就可以在那裡住了。平時就是張逵跟周克鼎兩個人在那比較多一些。就說這個組長機關就是衛生部，那個時候是譚雲鶴[4]副部長來做指導委員會的主任。副主任是醫藥管理局的一個副局長，再有中醫研究院的副院長唐由之[5]三個副主任。具體的秘書組一些事情，最高就是找到譚雲鶴，有一些具體的事情就找唐由之，後來衛生部人事變動，陳海峰司長退了，後來是許文博[6]當司長。
►黎：就是陳海峰司長退了之後是吧？
李：陳海峰退了以後，就是那個許文博，那一次到南斯拉夫還是他帶隊一起去的。後來許文博年齡到了不做司長了，換了一個黃司長，又歸那個黃司長管了。
1986年初青蒿素指導委員會抗瘧藥合作代表團在南斯拉夫通路，周克鼎（左四），許文博（左五），曾美怡（左六），李澤琳（右二）
►黎：青蒿素指導委員會與who的合作是怎麼回事？
李：那時候我們國家就覺得青蒿素應該發展成為藥物啊，隻是研究而不能成藥或不能拿出去是不行的。當時就通過who邀請了美國fda的專家，根據國際藥物标準幫我們制定方案來完善這個藥物。以前我們國家也沒有一個什麼藥物能拿出去，藥品審批的程式也不正規。是以fda的專家來了之後幫我們制定了計劃，進行臨床前研究，這包括三大部分——藥效、毒理、藥學，我們當時就提出來按照這個要求來完成三個——蒿素栓劑、蒿甲醚注射劑和青蒿琥酯的水溶性注射劑。然後我們就根據這個要求來組織力量，而且希望跟國外合作，因為跟國外合作我們才能打出去。1982年who派了一個官員，又請了一個美國fda的調查員，還有一個人[1982年9月14日至10月2日美國fda國際調查部調查員d. d. tetzlaff先生，由tdr/chemal的秘書p.i.trigg陪同]到中國來。他們提出我們工廠的生産必須符合gmp标準，給我們制訂了計劃，說隻有用符合gmp标準的工廠生産出來的青蒿素做毒理、藥理、藥理、藥學試驗，做出來的結果才是符合标準的，才能進一步按藥發展。
1982年9月美國fda檢查員tetzlaff（右二）在王大林（左一）、李澤琳（左二）和周克鼎（中）陪同下對昆明、桂林制藥廠進行gmp條件檢查，照片攝于桂林。
後來就是我和周克鼎還有一個上海醫藥工業研究院的一個同志，我們三個人陪着他們一起，先去的是雲南昆明制藥廠（他們生産蒿甲醚），然後去桂林（他們生産青蒿琥酯）。我們到了昆明以後，一看哪裡符合gmp啊，連我們看了都覺得不像樣。後來who的人一看我們根本不懂什麼gmp，就把廠裡面有關的技術人員啊上司啊都請來了，就講什麼叫gmp、包括哪些方面的條件，為什麼要這樣做，那一講話對我們的教育很大。以前我們哪懂啊，那時候我做翻譯，我真的學會了很多東西。然後他們說這個不行，你們這個廠不符合要求，然後準備去桂林，我們就事先趕快跟桂林通氣，說你們要好好準備，去了以後那邊比昆明還要好一些。但是他們一看覺得也不符合，桂林那邊把生産過程也給他們看了，但是昆明生産過程也沒看，就看幾個房間。他們在調查過程中就跟我們講，比如說做那個針劑，裝瓶的房間的無菌等級一定要達到100級。廠裡的人就說我們有，進來的空氣就符合100級。他們就說那你們有沒有檢查那個公司生産的儀器是不是符合100級，還要有個東西來檢測。桂林制藥廠從業人員就說我們有，我們做細菌檢查。然後他們就問你們細菌檢查怎麼做的，藥廠人員就說我們在地上四個角都擺了培養基，多長時間看細菌生長情況。他們說你們空間沒有檢測那也不行，那邊蒸餾出來的水到這邊就要灌裝成小的安瓿。然後他們一看外面那個管子的接頭——因為那個地方遠啊，管子一定要有接頭——說你這種接頭就不符合要求，因為按照這樣在接頭處就藏着熱源，沖不走，應該反過來接。他們又回到工廠中的房間檢查，看看青蒿素生産雙氫青蒿素要加多少量的鈉硼氫。他們翻那個記錄看，這次是加10公斤、後面是12公斤，他們就問為什麼兩次不一樣，工廠中的房間那個人說那是因為含量降低了是以我們就加得多一點了。然後他就說含量降低有沒有做實驗，又問改了這個配方是誰準許的。到化驗室去看了，他們就問這些産品做了哪些細菌的檢查，藥廠人員回答做革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的檢查， 他一看，發現用的方法是很老的方法，根本都不能用的。他又問這個室的主任是什麼學曆，結果一問是中專學曆。整個過程中我們真是學到很多東西，後來他們覺得我們中國的藥廠根本不符合gmp要求。這樣做出來的藥更不能符合要求，是以就建議我們跟國外合作。
►黎：當時建議合作指的是青蒿素指導委員會跟他們合作嗎？
李：不是，是整個中國跟國外合作。因為一開始who就要求一個符合gmp要求的工廠中的房間，這樣生産出來的青蒿素才能開始那些藥理、毒理等，後來桂林那邊的考察結束之後，我也向衛生部彙報了。彙報完了之後衛生部就同意跟國外合作，因為這個最基本的不符合要求的話，根本不行。後來who就提出來跟美國合作，後來因一系列的問題最終也沒有合作成。
►黎：合作沒有成功，接下來呢？
李：那就隻能我們自己開發，合作不成的話，我們在國内必須要把它開發出來，是以這樣周克鼎和張逵他們兩個人就跑到财政部弄的錢。還不錯，弄了兩百萬，後來就組織大家來做。
►黎：這兩百萬是您已經回來了之後才弄的。
李：弄是他們去弄的。
►黎：就是說應該是在1982年之後。
李：回來以後，跟who合作不成，後來tdr-chemal建議跟美國華爾特·裡德陸軍研究所合作，上司對這個合作也有一些看法，也有一些顧慮，後來由于種種原因也沒成。于是我們自己開發，原來定的是三個藥，青蒿素栓劑，蒿甲醚注射劑和青蒿琥酯注射劑。雖然我們與國外沒有合作成功，但是在那個協商過程中我們學會了好多東西，本來我們一點不知道。我們國家又沒有新藥評審辦公室，是以沒有可提供指導的。因為請了美國fda的專家來給我們定那個計劃，怎麼能夠達到申報的标準，是以臨床前三個部分要做哪些工作，我們就到清楚了，而且明白我們以前有些工作沒有做。比如要做特殊毒性，一般來說，過去我們搞藥理的人就做急性毒性和亞急性毒性，很少做特殊毒性。我們所過去沒有做過特殊毒性，不過勞衛所他們做，因為他們要特别來檢查一些東西有沒有緻畸、緻突變這些作用，我們覺得也應該要做這個。後來我跟倪慕雲兩個到上海，與上海藥物所一起商量，因為他們要做“三緻”試驗，我們也要做，是以這樣我們就要分名額。我們做緻畸、緻突變這些方法，他們是建立緻癌的模型和研究方法，後來緻畸、緻突變這個方法就在我們這建立起來了。建立起來我們就先做青蒿素，也做過蒿甲醚。
who曾資助一個人出去專門學這方面，派的就是上海藥物所的姓劉的，他那時候到巴黎，我是1981年10月份的時候就從英國到法國去，法國一個教授請了曾毅過去，又請我從倫敦過去，在裡昂的時候我還去看過那個上海藥物所的人。因為裡昂有一個who的研究中心，那個中心搞特殊毒性很厲害。後來我還去參觀了他們那邊的研究中心，他們鋪那個培養皿都是機械化的，然後看那個菌落，做那個ames試驗。後來上海藥物所的這個人還在日本待了半年，專門搞毒性研究。後來我們自己就把緻畸、緻突變的模型和研究方法建立起來了，因為勞衛所已有實驗在做，惡性良性腫瘤醫院也有一部分，我們就跟這幾個機關合作，派人去他們那裡學習、合作。我們做青蒿素研究，工作量也還挺大的，做了以後就發現它對早期的胚胎還是有毒性的，先對雌鼠給藥，交配以後檢查是否有胚胎以及胚胎的情況，發現它有胚胎毒性。那就要分三段，要确定是胚胎形成的早期、中期還是晚期，又分開做實驗。除了研究母代，還要研究對成年子代有沒有影響。後來又要求對父代有沒有影響。工作量很大，要做好多小白鼠的實驗，又不能讓它們生出來，最後一天處死了以後，分成兩撥，有一撥要看它的骨頭，把它的那些肌肉消化掉，骨頭染成紫紅，就像骨頭标本那樣的，然後就在顯微鏡下看，看胸骨有沒有，劍突有沒有。有一些緻畸了，可能就沒有劍突了，或者囟門有沒有長攏，趾骨增加或減少等。通過這些實驗，我們把特殊毒理的方法建立起來了。
►黎：比如這個方法建立起來是适合所有的藥？
李：對，是适合每個藥。
►黎：那在這些做完了之後，開始新藥評審，不是說栓劑是新藥評審之後的第一個藥？那當時新藥評審制度制定的時候，你們有沒有參與？
李：其他人參與的，新藥評審辦公室那幾個人真好，主任叫朱燕，她本來就是中央藥檢所搞藥理的，我們也認識。還有一個叫趙秀文，她們是同班同學，她後來從那裡調去。她們很熱情，但是又要求嚴格。就像這個胚胎毒，我們做了第一次的結果，都跟他們商量，她們說有一定的胚胎毒，你必須要做清楚是懷孕早期、中期還是晚期。包括到最後的評審，還找出我們問題來，因為這個藥将來是怎麼樣，是打針還是口服，那麼你做實驗時，就要跟給藥的方法一緻，這就有一點麻煩了。我們做那個小白鼠的實驗，發現能夠抑制小白鼠裡面的瘧原蟲，那小白鼠我們怎麼給它栓劑，是以我們報的時候用的是小白鼠的材料，她們說不行。後來就規定我們一定要三個月之内要補完。那個時候大家的團結互助精神特别好，軍事醫學科學院（下文簡稱軍科院）說他們那裡有猴子，可以到他們那裡去做。我就帶幾個人到軍科院去，住在五所那裡，像甯殿玺、焦岫卿都是他們帶着我們一起做，但是栓劑他們沒有做過，我們共同商量，共同做。然後我們把劑量組設計好，做成栓劑。給藥的時候就把猴子這麼綁着，然後擱進去都要輕輕的，不然它的括約肌一收縮，你就擱不進去的。要擱在那裡，慢慢它适應了，括約肌松了，才慢慢推進去。推進去要拿手這麼捂着，捂一會，裡面也适應了，不會再滑出來了才行。
在藥效學方面我們就已經用了很多種方法，體内的方法，體外的方法，還做了小白鼠的、猴子的不同類型瘧疾的試驗，後來也有對人的惡性瘧實驗。
►黎：那當時有沒有考慮到專利的問題？
李：1977年結構公布了，必須一年之内才能申請專利。因為當時我國沒有專利制度，一年之後就不能再申請專利了。像後來軍科院跟諾華的合作他們就申請專利了。
►黎：那麼現在全世界任何一個國家都可以生産青蒿素？
李：那是，沒有專利誰都可以來生産。那時候隻寫結構但是我們中國根本就不能合成，1982年是那個羅氏藥廠他們就把整個藥物全合成，他們把整個合成過程都告訴我們了。後來1983年上海有機所也能合成了，但是這個隻有理論意義沒有實際意義。
►黎：沒有實際意義是指效果方面嗎？
李：不是效果，同樣的東西效果是一樣的。就是在合成的過程中因為裡面有個過氧橋，這樣的合成的過程中有危險，過氧化的過程搞不好就會發生爆炸什麼的，而且還有毒，而且這樣一個全合成成本也很高，還不如從草裡面提取。
►黎：目前所用的青蒿素制劑以及後來的衍生物和複方裡面的用藥都是植物中提取的嗎？
李：都是，這也是為什麼諾華這些廠建在中國呢，現在主要還靠中國提取。青蒿素指導委員會成立以後還做了很多工作，比如整個中國的資源調查，昆明他們知道四川好，但是是不是隻有酉陽那邊的好呢？那個時候搞生藥的就組織進行資源調查，比如說海南島有些地方草挺好的，廣西有些地方也挺好的，還有廈門的一些地方草葉還挺好的。北方的草因為日照時間短，産生很多的蠟質，一個本身含量少，另一個由于有很多保護性的蠟質，需要用很多的方法來把他們分離，是以北方的草就不太适合。現在建的一些廠主要就在南方，比如說湖南也有，江西也有。經過資源調查，然後還要按照美國fda給我們提供的臨床前的工作規範做一些工作，比如藥物代謝。要做藥代就要有含量測定方法，這個含量測定方法還挺困難的。是以後來又組織大家一起攻破這個關。who派了5個專家來給我們辦學習班，講高壓液相、放射免疫等幾種方法。然後我們分了5個研究所為主分頭來攻關，最後一年吧，一年大家摸索的一些方法，最後确定了一個最好的方法。周克鼎他們到财政部去遊說，後來給了200萬，有了這200萬，大家才正式可以很好地開始，當時的目标就是奔着這三個藥到1986、1987年才做好，1984年我們國家才開始有新藥的準許，這三個藥也是到1986、1987年才批的。
1983年5月，who應邀派dr. horning教授夫婦等4位專家來華，在中醫研究院中藥研究所舉辦青蒿素及其衍生物體液測定方法藥代動力學教育訓練班。e. horning教授（左三）、m.g. horning教授（左五）夫婦與中方技術人員曾衍霖（左二）、曾美怡（左四）、于毓文（左六）、李澤琳（左八）等合影
由青蒿素栓申請新藥證書而連帶申請得來的原料藥青蒿素新藥證書
►黎：這三個藥是由三個機關來進行的嗎？新藥證書是三個機關嗎？
李：新藥證書也不是說就隻有三個機關，當時是一個協作組，比如說青蒿素栓劑，有我們機關、白雲山制藥廠和李國橋那裡。李國橋差不多都參加了，因為所有的臨床差不多都他們在搞。比如說青蒿琥酯吧，就隻有劉旭，他是一個工程師，是他把它合成的。但是做臨床前的那些工作，他們藥廠根本沒有這個條件，那就是青蒿素指導委員會來組織大家幫他，我們承擔一部分——做它的特殊毒性，等于七八家一起完成的。我們機關承擔他們的毒理的工作。後來發明人就算這八家吧。蒿甲醚呢就是上海藥物所和昆明制藥廠。
1991年青蒿素栓劑治療瘧疾的研究申報國家中醫藥管理局中醫藥科學技術進步獎申報書
►黎：為什麼這三個藥的新藥證書屬于多個機關？但是青蒿素的新藥證書卻隻屬于中醫研究院中藥研究所？
李：開始青蒿素隻是作為一個原料來申請的，大家都不怎麼重視。1985年的時候剛開始新藥評審，當時等于是新藥評審委員會組織了一批專家用這個來練兵啊，1986年的時候就正式評。當時新藥評審辦公室沒有什麼經驗，一會這樣一會那樣。青蒿素栓劑主要是中藥所的沈聯慈做的，她是搞制劑的，我們就各個方面配合，李國橋他們那邊做的臨床驗證。開始的時候我們就跟白雲山制藥廠協商好了，你們生産60%，我們自己的廠生産40%。後來新藥評審辦公室他們也沒有經驗，不太熟悉這些事情，當時規定說新藥證書隻能歸研究機關，生産證書隻能歸工廠，後來青蒿素栓劑的生産證書就歸白雲山制藥廠。後來變成我們自己也不能生産了，還保護他們七年，結果他們拿去他們也不好好生産，坑的我們不得了。後來第二個藥，上海藥物所那邊也就有經驗了，他們就說給他們利潤25%。李國橋也有點經驗了，他就建議說先跟藥廠要一筆錢，當時我們也沒有太多經驗，也沒多思考。上海藥當時跟昆明制藥廠合作的時候就先要了30萬。桂林制藥廠開發的青蒿琥酯本來就是自己的工程師合成的，後來他們就把我們基礎研究的全部甩掉了，當然他們當時獲得新藥證書的時候也給各個研究機關分了一些錢，估計每個機關也就幾百塊錢，大家也不計較也就算了。軍科院當時已經開始搞複方蒿甲醚了。
青蒿素新藥生産批件
大概87年的時候，青蒿素指導委員會的這三個藥都申請了新藥證書，複方蒿甲醚後來也申請了新藥證書。後來才涉及青蒿素的問題。當年将青蒿素作為原料申請的時候從來沒有想過會發展到後來的那些問題，青蒿素栓劑最早申請新藥證書，當時說做青蒿素栓劑，原料藥必須申請，是以當時就把青蒿素作為原料藥一起申請了新藥證書。大家也從來沒有想到後來的那些問題，比如蒿甲醚生産的時候，當時誰也沒有想到說蒿甲醚生産過程中要使用青蒿素作為原料，而青蒿素原料藥已經作為新藥批給了中藥所，結果就說昆明制藥廠侵權使用了青蒿素。其實按理來說青蒿素作為原料批給中藥所也有很多材料是别的機關提供的，比如申報青蒿素新藥證書時的提取辦法采用的就是人家雲南的提取工藝。其實這個過程中有很多變化，國家的政策也在變化，本來很多制度都是在摸索階段，當時這些政策也還不太成熟。這個新藥的研究不像是一個化學物質的提取那麼簡單。
青蒿素新藥證書
本文節選自2015年11月湖南教育出版社出版的20世紀中國科學口述史《“523”任務與青蒿素研發訪談錄》一書中的一節，《科學春秋》獲作者授權刊載，略有修訂，圖檔大部分為後加。點選文末“閱讀原文”可檢視上篇。
1981年10月6-10日，由聯合國計劃開發署、世界銀行、世界衛生組織熱帶病研究和教育訓練署特别規劃贊助的瘧疾化療科學工作組（swg/chemal）第四次會議在北京舉行，大會主題為“抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研究”。這是世界衛生組織瘧疾化療科學工作組第一次在日内瓦總部以外召開的一次會議。
根據衛生部機構設定表顯示，1978，1979年衛生部下設的醫學科學技術局下設有一處（計劃處），二處（成果處），三處（技術交流處），五二三辦公室，氣管炎防治辦公室五個部門。1980年開始醫學科學技術局的機構設定已經沒有五二三辦公室，氣管炎防治辦公室兩個部門。
沈家祥（1921-2015），江蘇省揚州市人。著名藥物化學家，進行了氯黴素的全合成研究和生産開發，維生素、甾體激素類藥物的合成研究和生産開發，以及天然藥物合成等方面的應用基礎研究。1949年獲倫敦大學藥物化學博士學位，并于同年回國參加工作。1999年當選中國工程院院士
譚雲鶴（1922-2014）男，四川萬縣（現屬重慶市萬州區）人。1939年加入中國共産黨。曾任黑龍江省委副秘書長、秘書長、省委常委、省委書記處候補書記、國家衛生部副部長（1977-1984）、中國紅十字總會常務副會長、黨組書記等職。
唐由之（1926-）男，浙江省杭州市人。中醫眼科學家。1942年經唐雲友人石瓢僧人引見，拜見上海中醫眼科名醫陸南山先生。在繼承和發揚中醫眼科金針撥障術和睫狀體平部的手術切口研究方面成就突出，發明了白内障針撥套出術。為中國中醫眼科的學科帶頭人，在中國外享有盛譽。
許文博，1983年開始擔任衛生部醫學教育司當司長。
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