2024年5月1日，北京大學第三醫院運動醫學科江東教授團隊在材料科學權威期刊《Advanced Functional Materials》線上發表題為“Advances in Bioadhesive Hydrogels for Musculoskeletal Tissue Application”的文章。該文章針對近年來備受關注的生物粘附水凝膠在肌骨系統的基礎研究及其臨床轉化問題進行了總結和探讨，并在國際上率先提出了肌骨系統粘附水凝膠标準化評估的概念。北京大學第三醫院博士生張方雪、簡孟瀚為該論文共同第一作者。北京大學第三醫院運動醫學科江東教授、中科院理化技術研究所範慶瑞副研究員為共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金及國家重點研發計劃的支援
組織工程粘附水凝膠因其優異的粘附特性在肌骨系統修複應用中展現出巨大的潛力。然而，與其他組織相比，肌骨系統的修複材料對承重、緩沖、潤滑等特性具有很高的要求，近年來報道的新型粘附水凝膠大多不能滿足肌骨組織修複和再生的臨床應用需求。其中一個重要原因在于缺乏對各種肌骨組織修複水凝膠的系統标準化評估方案。
該論文通過搜集、整理及分析生物粘附水凝膠在骨、軟骨、肌骨、半月闆、椎間盤、韌帶及肌腱修複中的基礎研究和臨床應用最新進展，總結了水凝膠的制備方式及粘附機，提出了理想的生物粘附水凝膠需具備适當的力學性能（粘附性、強度、模量等）、生物相容性、與組織再生相适配的降解速度及生物活性作用。基于各種肌骨組織的生物學特性及水凝膠制備原理，該團隊在國際上率先提出用于應用于肌骨系統的粘附水凝膠的标準化評估方案。該方案主要強調新型粘附水凝膠評估參數的細化、加強評估方法的标準化及臨床和監管的納。同時，論文還系統性地讨論了目前面臨的挑戰及未來粘附水凝膠走向臨床應用需要解決的問題，為肌骨系統粘附性水凝膠的基礎研究和臨床轉化研究具有重要的參考價值。
正文概要
肌骨系統是由互相連接配接的硬組織和軟組織組成包括骨、軟骨、肌肉、韌帶和肌腱等（圖1），主要是為人體提供機械支撐及運動功能。目前針對肌骨組織損傷的臨床幹預措施包括 自體移植物、同種異體移植物和人工移植物等。然而，肌骨系統組織的潮濕環境使得移植物容易與宿主組織形成實體分離，進而阻礙實體及功能恢複。此外，人工移植物的實體特性常常與天然組織的實體特性存在偏差，導緻生物力學性能的不比對和較弱的組織再生能力。近年來生物材料如粘附水凝膠逐漸在肌骨組織的應用得到重視。通過文獻檢索，可見過去20餘年間“生物粘合劑”及“粘附水凝膠”相關研究論文數量及其引用次數呈驚人的上升趨勢（圖2）。對于特定的肌骨組織，生物粘合劑相關的研究數量最多的為骨組織，其次是肌肉和軟骨。
生物粘附水凝膠具備可粘附在潮濕環境中組織上的能力，然而與天然組織相比，大部分的粘附水凝膠表現出相當大的機械性能差異。與其他系統不同，生物力學特性在肌骨系統中發揮着關鍵作用。是以，同時實作最佳的粘附強度和機械強度對于應用在肌骨組織中的生物 粘附水凝膠至關重要。據了解，水凝膠的粘附性能主要由粘附力和内聚力共同決定。然而，增加粘附強度通常會犧牲内聚力，反之亦然。是以，在粘附水凝膠中實作所需的機械性能，同時保持對靶組織的牢固粘附仍然是一個重大挑戰
雖然目前已經出現了許多用于治療肌骨組織損傷的生物粘附水凝膠的研究，然而這些生物粘附水凝膠是否滿足臨床應用要求仍然處于不确定性，是以，現迫切需要建立标準化的水凝膠制備的評估方案，為肌骨系統粘附性水凝膠的基礎研究和臨床轉化研究帶來重要的參考價值。
圖1：肌骨組織層次結構示意圖
圖2：2000至2022間“粘附水凝膠”相關研究論文數量趨勢圖
理想生物粘附水凝膠應具備的生物及理化特性
應用于肌骨組織中的生物粘附水凝膠應具備滿足生物粘附需求的屬性，同時适配肌骨組織的特性，才能有效引導組織再生和修複。在理想的系統中，生物粘附水凝膠應同時滿足以下基本标準，否則水凝膠将不适合用于肌骨組織修複。1.适當的組織粘附力：如作為組織工程修複材料，粘附水凝膠應表現出足夠的粘附強度，以通過牢固地附着在組織表面來促進組織修複和再生。如作為組織工程替代材料，水凝 膠作為支架應提供穩定的粘附強度以及與組織環境相當的機械支撐。2.良好的生物相容性：粘附水凝膠應表現出良好的生物相容性，無細胞/組織毒性，無發炎反應或可控發炎反應。3.與組織再生相适配的生物降解性：粘附水凝膠應表現出與再生組織生長速度基本同步的 降解速度。同時，産生的降解廢物應該是無毒的并且易于從組織中消除。4.理想的生物活性作用：粘附水凝膠應促進組織再生反應，根據不同器官修複特性設計例如細胞遷移、增殖、分化、血管化等生物活性功能。其中，最重要的屬性是機械性能、生物活性以及在潮濕條件下的粘附能力。鑒于每種類型的肌骨組織的獨特生物學特性，可以設計具有特定屬性的生物粘附水凝膠，這些屬性可以根據臨床需求進行改變（圖3）。
圖3：生物粘附水凝膠的結構和粘附機制示意圖
生物粘附水凝膠制備的評估标準
盡管在許多研究中提到了設計/評估标準，但這些标準主要強調基本的水凝膠特性，而沒有考慮到參考範圍、實驗方法和資料報告等的标準化。由于缺乏明确的參考值或标準化實驗方法，導緻研究方法多種多樣，造成資料解釋和呈現的不一緻。這不僅阻礙了臨床轉化的進展，并且導緻無意義的水凝膠的研究，造成無法有效地促進該領域的進步。為了克服這些缺點，作者在原有的評估标準提出以下改進：1.細化現有評估參數：為水凝膠的基本特性設定接受值或參考範圍。将組織特異性參數納入評估标準以確定生物粘附水凝膠滿足各肌骨組織的需求（圖4）。2.加強評估方法的标準化：此過程涉及實施标準化測試方案，其中包括一系列全面的測試，以評估水凝膠性能的各種特征，包括實體、化學性能等，以及體外和體内研究。此外，還涉及建立統一的資料報告标準，以促進實驗室間比較和研究結果的驗證。3.納入臨床和監管考慮：臨床轉化的考慮應在評估過程的早期進行。這個過程首先要全面了解患者和臨床醫生的需求和期望的臨床結果，以及要修複的肌骨組織缺陷，包括位置、大小、損傷類型等。最後作者也針對該領域讨論了目前及未來可能存在的限制和挑戰：1.水凝膠植入靶組織後難以評估其性能參數，盡管可以在植入前測量粘附強度或機械性能等參數，但由于目前測試方法的局限性，在植入後進行原位評估是重大挑戰。2.可面臨互相沖突的評估标準，特别是在考慮臨床要求的情況下。例如，射前所需的機械強度可以根據水凝膠是否旨在促進組織再生或為修複受損組織提供機械支撐而有所相同 。在組織再生中，機械強度不需要與天然組織的機械強度相比對，因為該水凝膠主 要用于建立結構架構并提供足夠的機械支撐以促進細胞生長和分化，最終水凝膠會被與 天然組織機械強度相比對的再生組織所取代。然而，對于此類水凝膠來說，至關重要的是要進行體内生物降解性測試，使其降解率與組織形成速度相一緻。評估标準必須适應 不同的臨床要求，并在這個快速發展的領域保持其适應性；是以，對于肌骨組織應用的生物粘附水凝膠的制備，沒有一刀切的評估标準。3.成本和資源限制：在實施評估标準之前，必須進行驗證研究以確定可靠性和預測能力。這種驗證需要研究人員和臨床醫生之間廣泛的合作，以就标準化測試方案達成共識。一旦建立标準化測試方案，各個實驗室必須獲得資金并獲得專門的裝置和設施，以有效地進行标準化評估。此外，考慮到該領域的動态性質以及新進展和發現的不斷出現，所提出的評估标準必須保持可屬性和适應性。
圖4：應用于肌骨系統的生物粘附水凝膠制備的評估标準
小結及展望
自21世紀初以來，多種用于肌骨組織的生物粘附水凝膠不斷湧現。然而，要開發出能實際應用在肌骨組織的生物粘附性水凝膠仍然面臨諸多挑戰。例如，具有最佳機械相容性且同時有較強粘附力的水凝膠仍然是一個模糊的概念，目前研究尚依賴于研究人員的經驗，而并無明确定義的架構。此外，考慮到粘附水凝膠将在多種病症中應用，其性能在不同疾病的不同階段亦需要進一步研究。另外，現在還需要系統的指南來評估水凝膠在靶向疾病中特定條件下的性能。最後，盡管研究已經證明了粘附水凝膠具有良好的再生效果，但仍需要進一步研究其長期效率及潛在副作用。随着該領域的不斷研究和發展，評估标準的實施将對彌合科學研究和臨床應用之間的差距發揮重要作用。
作者簡介：
江東，北京大學第三醫院運動醫學科主任醫師、博士生導師，運動創傷治療技術與器械教育部工程研究中心副主任。入選國家“萬人計劃”青年拔尖人才，主持國家及省部級課題10多項。在 Sci Trans Med、Adv Mater、Adv Sci等國際著名期刊上發表論著100餘篇，SCI收錄51篇。研究方向：半月闆移植、幹細胞移植、軟骨修複、交叉韌帶重建、踝關節韌帶等相關領域。
文章來源：
https://doi.org/10.1002/adfm.202316540來源：高分子科學前沿