引言
角鲨烯環氧化酶(SQLE)促進代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎相關肝細胞癌(MASH-HCC)，但其在MASH-HCC中調節惡性良性腫瘤免疫微環境的作用尚不清楚。
2024年5月14日，香港中文大學于君團隊在Gut（IF 25）線上發表題為“Targeting squalene epoxidase restores anti-PD-1 efficacy in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-induced hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究靶向角鲨烯環氧化酶在代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎誘導的肝細胞癌中恢複抗PD-1的功效。與野生型小鼠相比，肝細胞特異性Sqle tg小鼠的MASH-HCC.負荷顯著增加，惡性良性腫瘤浸潤功能IFN-γ +和顆粒酶B+ CD8+ T細胞減少，而Arg-1+髓源性抑制細胞(MDSCs)富集。相反，肝細胞特異性敲除SQLE抑制惡性良性腫瘤生長，細胞毒性CD8+ T細胞增加，Arg-1+ MDSCs減少，推斷SQLE促進MASH-HCC的免疫抑制。
從機制上講，SQLE驅動的膽固醇在惡性良性腫瘤微環境中的積累是其對CD8+ T細胞和MDSCs影響的基礎。SQLE及其代謝産物膽固醇通過誘導線粒體功能障礙損害CD8+ T細胞活性。體外去除膽固醇可消除SQLE過表達MASH-HCC細胞上清對CD8+ T細胞抑制和MDSC激活的作用，而補充膽固醇對CD8+ T細胞和經SQLE敲除上清處理的MDSCs具有截然不同的作用。基因消融或藥物抑制劑特比萘芬靶向SQLE可挽救MASH-HCC模型中抗PD-1治療的療效。是以，SQLE通過減弱CD8+ T細胞功能和增強免疫抑制MDSCs，誘導MASH-HCC的抗惡性良性腫瘤反應受損。SQLE是促進抗PD-1免疫治療MASH-HCC的一個有希望的靶點。
代謝功能障礙相關脂肪變性肝病(MASLD)被認為是代謝綜合征的肝髒表現，影響了全球25%以上的成年人，并呈快速上升趨勢部分MASLD患者發展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)，這是MASLD的一種嚴重形式，可發展為肝硬化和肝細胞癌(HCC)。MASLD是HCC的新興危險因素，特别是在發達社會MASH-HCC的發病機制涉及級聯事件包括脂肪毒性，慢性發炎，肝纖維化和最終的惡性良性腫瘤發生。然而，對于MASH-HCC沒有特異性的治療方法，有效靶向MASH-HCC是一個未滿足的需求。近年來，免疫檢查點抑制劑(ICIs)已成為癌症治療中最有前途的政策之一。靶向程式性細胞死亡蛋白1 (PD-1)的ICIs已被準許用于晚期HCC的治療，總有效率從7%到36%不等。與病毒相關性HCC對ICI治療的反應性相反，MASH-HCC是否對ICI治療有反應仍遠未确定。兩項研究表明，在人類患者和小鼠模型中，MASH-HCC對ICIs的反應都很差。與此同時，最近一項對8項随機對照試驗(RCTs)的荟萃分析顯示，非病毒性HCC可能受益于基于ICIs的治療與病毒相關的HCC相比，MASH-HCC具有獨特的惡性良性腫瘤免疫微環境(TIME)，積累了耗盡的T細胞亞群(CD8+ PD-1+)，這就需要開發分子靶點，以提高針對該HCC患者亞群的ICI治療的反應性。然而，MASH-HCC免疫抑制時間的深層機制仍然知之甚少。
模式圖（Credit: Gut）
角鲨烯環氧化酶(SQLE)作為膽固醇合成的限速酶，是MASH-HCC患者中最高上調的代謝基因。之前的工作通過推動HCC細胞增殖，确定SQLE是MASH-HCC的緻癌因子。然而，SQLE是否或如何調節MASH時間以促進MASH- hcc尚不清楚。該研究探讨了SQLE在MASH-HCC中的免疫調節作用，并評估了SQLE作為提高抗PD-1療效的潛在治療靶點。肝髒特異性Sqle轉基因(Sqle tg)和基因敲除小鼠攜帶MASH-HCC的免疫景觀特征表明，Sqle通過抑制細胞毒性T細胞功能，同時誘導髓源性抑制細胞(MDSCs)的免疫抑制活性，進而損害有效的免疫監視。在機制上，證明了SQLE在TIME中豐富膽固醇，這反過來又直接拮抗效應T細胞，同時激活MDSCs。該研究發現通過基因敲除或重新使用SQLE抑制劑(特比萘芬)靶向SQLE可以恢複基于抗PD-1的免疫治療對MASH-HCC的療效。總之，惡性良性腫瘤固有的SQLE通過TIME中的膽固醇積累誘導MASH-HCC的抗惡性良性腫瘤監測受損，進而破壞惡性良性腫瘤浸潤性CD8+ T細胞效應功能并增強免疫抑制MDSCs。靶向 SQLE 是一種潛在的有前途的治療政策，可重新激活細胞毒性T細胞以對MASH-HCC中的抗PD-1治療做出反應。
原文連結https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331117
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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