文|氨基觀察
GLP-1受體激動劑，是當今新藥開發的絕對熱門領域，引無數公司齊激動。
這個以禮來exenatide為濫觞的團隊，如今已包括諾和諾德的liraglutide、semaglutide, 葛蘭素史克的albiglutide， 禮來的dulaglutide、tirzepatide，賽諾菲的lixisenatide等衆多上市産品。
一切都在意料之中。GLP-1厲害之處，不僅在于其可以有效針對2型糖尿病，也在于對肥胖症有效控制。
減肥市場規模向來不低。在市場樂觀分析師看來，GLP-1減肥藥市場将發展成為一個1000億美元的龐然大物。
市場深信不疑，入局者日益增多，最終戰火紛飛。在這場曠日持久的大戰中，注定會有人成為炮灰。
GLP-1戰争的最前線，已經推至“口服”層面。把多肽藥物變成口服形式并不容易，但不斷向高峰挺進、探索是藥企所具備的獨特精神。這，難不倒他們。
甚至，這些領頭羊們希望更進一步，将多肽藥物改為小分子藥物，基于成本效益等優勢形成更強的降維打擊能力。以輝瑞、禮來為首的冒險家們，正朝着這一無人區挺進。
人紅是非多。GLP-1江湖注定不會平靜。
01 口服GLP-1受體激動劑戰火燃起
風物長宜放眼量的諾和諾德，在同禮來短兵相接的同時，率先将眼光投向了下一個戰場——口服多肽減肥藥。
這是他的強項科目。因為口服降糖藥Rybelsus ，為諾和諾德積累了大量的多肽口服制劑開發經驗。移花接木到減肥藥，在外人看來隻是一個加大劑量的小伎倆。
市場也極為期待。事後來看，諾和諾德沒有讓人失望，其正在進行的semaglutide口服減肥藥臨床3a期OASIS 1，在不久前帶來了好消息。
5月22日，諾和諾德公布的OASIS 1試驗結果顯示，每日口服 semaglutide (50 mg) 的受試者在 68 周後體重減輕了 17.4%，而安慰劑組隻實作了1.8%的減重成績，達到了主要終點。
這與禮來每周注射的Mounjaro 非常接近，是以極大程度上提振了人們對于GLP-1口服多肽減肥藥的信心。
不過，入局者口服GLP-1研發的，不隻是諾和諾德，也包括他的老對手禮來。
5月22日，在諾和諾德公布口服semaglutide資料的同一天，禮來宣布，口服GLP-1R激動劑Orforglipron治療伴有體重相關合并症的成人肥胖或超重患者，進入Ⅲ期臨床試驗。
禮來用行動證明，在口服GLP-1賽道，他雖然遲到了，但不會不到。
實際上，口服GLP-1減肥藥之争，絕不會僅是諾和諾德與禮來兩家企業的二人轉。
還是在5月22日，輝瑞口服GLP-1小分子激動劑danuglipron治療糖尿病2b期臨床資料發表在JAMA期刊上。
在這項研究中，80mg、120mg劑量組的Hb1Ac分别下降0.94%、1.16%，體重分别降低2.04kg和4.17kg。
輝瑞為自己設定的目标是，2024年自己的管線産品進入後期開發。很顯然，輝瑞相信，它可以在洸洋恣意的三千弱水中操練自己的水軍。
入局的巨頭，不在少數。除了輝瑞和諾和諾德、輝瑞之外，還有其他幾家公司，包括 Amgen 和 Viking Therapeutics，都擁有早期GLP-1口服肥胖症候選藥物。
目前，GLP-1天下還是諾和諾德和禮來的“率土之濱”。但是，心比天高的後來者們，似乎并不習慣仰人鼻息的生活方式，企圖發起挑戰。
這其中，輝瑞、禮來必然是諾和諾德如今最忌憚的對手之一。
02 小分子藥物與多肽的模态之争
在GLP-1受體激動劑口服制劑領域，輝瑞、禮來與諾和諾德的競争，不隻是美國巨頭與丹麥生物制藥公司之間的對決，更是兩種藥物模态之間的競争。
諾和諾德的GLP-1受體激動劑都是多肽類型，是内源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的合成類似物。
它們都經曆了N-端第二個氨基酸Ala的替換，以抵抗DDP-4酶對内源性GLP-1多肽的降解。這些替換措施的根本目的，是為了增強GLP-1類似物多肽的半衰期，提升它的藥代動力學特性。
這反映出内源性多肽GLP-1化學合成類似物的本質缺陷——穩定性太差。這是幾乎所有多肽藥物在開發過程中所要面臨的共同問題。
不得已，藥物設計者通過不同類型的化學修飾，諸如N-甲基化、脂化、環化、氨基酸替換、手性翻轉等化學修飾，提高多肽分子的穩定性和半衰期。
例如liraglutide, semaglutide和tirzepatide，都在賴氨酸側鍊偶聯了長鍊脂肪酸，進而增加多肽分子與白蛋白的結合，并延長半衰期，優化藥代動力學特性。
雖然注射劑已經很大程度上解決了穩定性差的問題，但口服制劑依然存在隐憂。口服制劑的生物利用度與注射制劑之間仍然差着雲泥之别。掣肘于個位數的口服生物利用度，很多人對于多肽口服減肥藥的前景并不十分看好。
多肽藥物的缺陷，正是小分子藥物揚眉吐氣的地方。
後者的穩定性和藥代動力學都比多肽具有天然優勢。如同蜀道一般令多肽藥物“側身西望長咨嗟”的口服制劑，對于小分子來說則是“駕輕就熟，錦城雲樂”的坦途。
也正是以，雖然輝瑞在GLP-1受體激動劑極為陌生，但依然沒有邯鄲學步東施效颦，而是直接選擇“以己之長，攻彼之長”的政策，以小分子藥物作為它們的開發模态。
輝瑞的兩款口服減肥候選藥物lotiglipron和danuglipron都是小分子藥物，在藥代動力學上與多肽存在顯著的差異，是以開發口服制劑是必然的選擇。
有趣的是，禮來也在小分子GLP-1受體激動劑上進行了開發，上圖的orforglipron就是禮來産品，目前正在進行3期的肥胖症研究。
無論在穩定性還是藥代動力學特性上，小分子藥物都應該較GLP-1合成多肽類似物具有優勢，尤其是在口服制劑的開發方面。
俨然，這是一場小分子藥物和多肽藥物的終極決鬥。
03 小分子藥物的矛
相對于傳統的多肽藥物，小分子藥物的矛在于其成本和産能優勢。
一直以來，諾和諾德的semaglutide有兩大弊端：一是價格昂貴，二是産能不足。相對來說，後者是商業化放量的最大制約，畢竟雖然價格昂貴，但semaglutide在全球都處于嚴重供不應求狀态。
Semaglutide産能不足，與多肽藥物的工藝生産有關。
傳統多肽的生産，通過固相多肽合成（SPPS）的方法實作。
首先需要将氨基酸逐次偶聯到樹脂上，然後将多肽從樹脂上切割下來，并去除氨基酸側鍊保護基，最終得到多肽粗品。
這還沒完，接下來還需要再經過諸如反相色譜的方式進行純化和轉鹽，經過凍幹或者噴霧幹燥得到最終的API純品。
在生産工廠中的房間進行的GMP生産，正常的縮合速度是每天（8小時）2個氨基酸。對于semaglutide這樣有31個殘基的長肽，單單固相合成可能就需要15天以上的時間。
而且，多肽的切割通常是經過小的批次體積進行的。是以完成一個批次的合成、純化、分析、放行，很可能需要将近一個月的時間。
囿于多肽藥物通常較高的活性和較小的需求量，大多數CDMO的固相多肽合成釜送出都比較小，通常在1000升以下。是以，在需求突然出現爆炸式增長的當下，産能成了最大的桎梏。
考慮到多肽化學合成工藝的複雜性，以及相關的産能問題，多肽API的高昂價格就比較好了解了。
由于工藝改進空間不大，諾和諾德解決semaglutide産能問題，隻能通過在不同地點擴建廠房的方式。為此，諾和諾德已撥出了25.8億美元用于擴大産能。
而小分子藥物并不存在這些煩惱。小分子藥物大多數是通過液相合成，在産能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料，生産PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明顯優勢，是以成本上也比多肽要低。
這也難怪，輝瑞會全力押注小分子藥物。
04 輝瑞們的上下求索
當然，意欲撼動GLP-1多肽藥物在2型糖尿病或者肥胖症領域的地位，全球諸多小分子候選藥還需要“上下求索”。
首先，需要在減重效果層面達标，不然小分子藥物的優勢将蕩然無存。上文提及，輝瑞在 5 月 22 日公布了它們GLP-1受體激動劑候選藥物之一的danuglipron的 II 期資料。
雖然最終資料顯示，danuglipron在2 型糖尿病患者控制血糖水準方面擁有出色表現，但在減重領域競争力究竟如何還有待商榷。
看似Danuglipron在 12 周後産生了 5.4 kg的體重減輕，表現優于較低劑量的Rybelsus （semaglutide）最初在 2 型糖尿病患者中的減重結果：Rybelsus 在 26 周時增加了 2-4 kg體重。
但隻有資料接近諾和諾德口服semaglutide減肥藥的OASIS 1資料，才有可能激勵輝瑞在肥胖症的道路上砥砺前行。
同其它GLP-1受體激動劑一樣，輝瑞也将對超重和肥胖患者進行專門的danuglipron減重II期研究。受試者将每天接受兩次40 mg的劑量，預計将于2023年9月宣讀資料。
其次，小分子GLP-1需要在安全性方面做的更好。多肽通常是起源于内源性物質，也就是生物體本身産生的分子，例如胰高血糖素，是以安全性相對可控。從全球研發來看，多肽管線産品未能通過臨床1期研究的情況極為罕見。而小分子藥物通常從頭設計，在人體内容易産生何種反應不得而知，是以存在安全性盲盒。
一旦治療效果或者療效出現問題，那麼意味着輝瑞小分子減肥藥的競争将會處于劣勢地位。
總的來說，小分子GLP-1受體激動劑的開發并非坦途。在這一領域，最為領先的禮來，雖然orforglipron目前處于III期階段，根據 GlobalData 資料預測，orforglipron隻有 44% 的相變成功率可以進入預注冊階段。從數值來看，目前市場對其能否上岸似乎并沒有那麼樂觀。
對于輝瑞兩款小分子管線，市場分析師同樣沒有輝瑞那樣樂觀。目前市場分析師普遍認為，其兩種口服 GLP-1 在 2030 年的總收入為 45 億美元，而屆時不管是諾和諾德的semagltuide還是禮來的tirzepatide，大機率都已經成為百億美金的重磅炸彈。
當然了，不管怎麼說，在GLP-1受體激動劑領域，小分子藥物仍然是一個有益的補充。期待更多輝瑞們入局，為我們帶來成本效益更高的減肥神藥。
參考文獻：
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