根據《史記》的描述，樓蘭人在公元前3世紀時建立了自己的國家。當時的樓蘭受月氏的統治。公元前177年至公元前176年，匈奴打敗了月氏，樓蘭又被匈奴所管轄。樓蘭在西漢時有居民14000多人，士兵将近3000人。
在漢朝以前，中原人根本不知道存在這樣一個神秘的古國。漢代偉大的探險者張骞出使西域，第一次将樓蘭帶入了中原人們的視線。随着絲綢之路的開辟，樓蘭古城成為古代絲綢之路的必經之路，繁榮的商業為樓蘭帶來了巨大的利潤，使樓蘭人過上了富足的生活。中原的商品和文化也借着絲綢之路傳入樓蘭，給樓蘭帶來了發達的物質文明和公德心。樓蘭此時已經成了西域的樂土，沙漠裡的天堂。
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但是，西漢王朝不可避免地衰落了，中原群雄開始混戰不休，無暇顧及西域，樓蘭也漸漸與中原失去聯系。公元400年，高僧法顯西行取經，途經此地時，此地已是“上無飛鳥，下無走獸，遍及望目，唯以死人枯骨為辨別耳”。樓蘭——這座絲綢之路上的重鎮在輝煌了近500年後，逐漸沒有了人煙，在曆史舞台上無聲無息地消失了。
究竟是什麼力量促使樓蘭衰亡？内力的損耗還是不可抵禦的外力的侵襲？樓蘭的子民去向了何方？對于樓蘭城的消失，最盛行的說法是由絲綢之路的變遷造成。兩晉之後，絲綢之路改走北道，中原在樓蘭的駐兵和屯田事業也從此向北轉移，是以，在這種情況下，樓蘭古城便慢慢被廢棄，最終銷聲匿迹。
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也有人認為是戰争摧毀了樓蘭城。作為重地，曆史上匈奴、吐蕃、月氏等國都曾統治樓蘭。在樓蘭城周邊的多處墓地可以看出，在同一區域同一時期的墓地葬有不同的人種。有可能是樓蘭被占領後，占領者實行了屠城，然後撤離，樓蘭是以慢慢被風沙湮沒。除此之外，還有人認為是氣候的變化導緻了悲劇的發生，樓蘭毀于幹旱缺水。樓蘭為絲綢之路的必經之地，漢、匈奴及其他遊牧國家，經常在樓蘭國土上挑起戰争，使水利設施和植被受到嚴重破壞，公元3世紀後，流入羅布泊的塔裡木河下遊河床被風沙淤塞。據《水經注》記載，東漢以後，樓蘭嚴重缺水。敦煌的索勒率兵1000人來到樓蘭，又召集鄯善、焉耆、龜茲三國兵士3000人，不分晝夜橫斷注濱河引水進入樓蘭緩解了樓蘭缺水困境。
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盡管樓蘭人為疏浚河道作出了最大限度的努力和嘗試，但樓蘭古城最終還是斷水了。水資源的缺乏使得人們的衛生狀況惡化，抵抗力減弱，于是瘟疫爆發，樓蘭古城居民為了生存隻得棄城出走，留下死城一座。在肆虐的沙漠風暴中，樓蘭終于被沙丘湮沒了。這種說法的依據是，國内外探險者在樓蘭古城的廢墟中不僅找到了大量珍貴的文獻，還有各種财物，看來樓蘭古城是突然間被廢棄的，但是這裡卻沒有戰争的痕迹。也許，隻有瘟疫才能造成十室九空的景象，才能讓人不顧一切地逃離。與此相對的猜測是樓蘭古城毀于洪水。有人認為，在1600年前羅布泊窪地及其周邊有大面積的森林，種類繁多的植被，飛禽猛獸出沒于此，生态環境與現在相差極大。這一時期，塔裡木河、孔雀河等河流水源充足，孔雀河與樓蘭古城平行且隻有22公裡左右，若是樓蘭城缺水，完全可以引孔雀河水入城。樓蘭古城消失的真正原因是，樓蘭處于絲綢之路的要沖，為兵家必争之地。
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戰争導緻大片森林被砍伐，同時因地理位置優越，人口的增加使屯田開荒需要大量燒荒，手工作坊、民用炊火都要砍伐大量的林木。過度的采伐使自然環境遭到嚴重的破壞，緻使水土流失淤積河道、湖泊，河床擡高、湖深淤淺。而樓蘭古城建在高地平台上部，城外被水環繞。樓蘭城的毀滅可能是當時某一段時期裡羅布泊擡升湖水，導緻水位上漲，向西蔓延樓蘭城，同時樓蘭城及周邊地殼下沉，孔雀河與塔裡木河等河流下遊注入到樓蘭城緻使樓蘭古城毀滅。不管是何種原因導緻樓蘭古城成為沙漠中的廢墟，樓蘭的燦爛文化都永遠的存在我們的記憶中。