帶“病”狂奔30年，中藥注射劑生死局能解了嗎？

急于自證“清白”的中藥注射劑遭潑冷水。

2022年1月11日，國家藥監局宣布，經過上市後再評價，決定登出中藥注射劑蓮必治。這也是2017年中國宣布注射劑上市後再評價計劃以來，首個因這一理由退市的産品。

這距離2005年國家藥監局首次提示其造成腎功能損害等不良反應問題并勒令其修訂說明書，已經過去了17年。

為了自證清白，企業做了很多努力。2018年3月底，九旭藥業的蓮必治注射液進入有效性和安全性的随機、雙盲、多中心臨床試驗，為此企業還在官網發文表示祝賀。

根據這篇報喜的文章，十幾年來，九旭藥業在蓮必治的生産工藝上投入了大量人力物力，開展臨床試驗的專家和機構都是國内知名的。

從當時的視角來看，最終退市的結果，是企業和專家都始料未及的。

不做上市後再評價不能自證清白，産品重點監控，踢出醫保市場萎縮，是死路一條；做了上市後再評價不能免死，一旦結果不好，隻會加速退市。

此次蓮必治因上市後再評價退市，被認為是懸在中藥注射劑大規模退市的開篇。而從現實角度看，這件事也揭開了中藥注射劑十幾年都走不出的困局。

圖檔來自視覺中國

自上世紀40年代太行山上誕生了第一個中藥注射劑-柴胡注射液始，中藥注射劑在近80年的發展中，經曆了從火熱到争議，再到垂死掙紮大起大落。他們何以至此？還有翻身的機會嗎？

早已注定的命運

中藥注射劑今天的困局，早在十幾年前，就已經注定了。

本次退市的蓮必治注射液的主要成分是亞硫酸氫鈉穿心蓮内酯，主要用于細菌性痢疾、肺炎、急性扁桃體炎的治療，有肌注和靜脈滴注兩種。

據臨床醫生介紹，這款藥使用已經較少。

2005年4月，國家藥監局公布的第8期不良反應監測通報，提示了這一産品的急性腎功能損害風險。

針對監測結果，2006年11月份，國家藥監局要求蓮必治修訂說明書。而實際上，據知情人士透露，當時已有直接退市的建議，但并未被采納。

蓮必治這場風波，因為發生在另一種中藥注射劑遭“封殺”的的背景下，成了不顯眼的底色。而這件事也為今天中藥注射劑的困境埋下了伏筆。

蓮必治腎毒性問題公布後10個月，也就是2006年2月，浙江金華市一名4歲的女童因呼吸道感染在醫院靜脈滴注魚腥草注射液，過程中就出現了抽搐、昏迷，雖然經搶救脫離了危險，還是昏迷了3個月之久。

緊接着2006年5月27日，同樣的悲劇在湖北武漢上演，涉事的3歲女童滴注魚腥草注射液過程中出現了過敏性休克，并死亡。

三天後（6月1日），國家藥監部門宣布，在全國範圍内暫停魚腥草等7個中藥注射劑的臨床使用，暫停受理和審批這7個注射劑的各類注冊申請。

根據國家藥監部門當時公布的監測資料，1988年到2006年4月13日，全國報告的與魚腥草類注射劑有關的不良應有5000多例，其中嚴重的不良反應222例，死亡35例。

中藥注射劑誕生于缺醫少藥的年代，上一世紀70年代在全國範圍内掀起了研發熱潮，“當時甚至公社衛生院都在研發中藥注射劑。”有中藥領域研究專家告訴八點健聞。

據福建中醫藥大學藥學院何怡靜、李孝棟統計，準許中藥注射劑文号最多的一年，一共準許1154個文号，自從1999年到2007年準許或換發的準許文号總量達到1290個。品種超過700個，涉及企業400多家。

2003年抗擊“非典”疫情期間，原衛生部還着重推薦了魚腥草注射液等8種中藥注射液。

根據美迪信對全國21個省市，1412家各級醫院采樣分析測算，2005年1至10月份，醫院使用的主流中成藥産品中，排名前20的産品，有16個是注射劑，占比80%，銷售額過億的品種一共8個，6個是注射劑。

前瞻産業研究院報告顯示，1999年到2005年，全國中藥注射劑市場平均增長率達到30%。

似乎就在一夜之間，中藥注射劑已經從中藥界“新貴”，變成了“洪水猛獸”，甚至連中藥也受到了波及。據中國醫院院長雜志報道，公衆連藥食同源的魚腥草都不敢吃了。中國著名藥學家周超凡和孫忠實還專門予以辟謠。

随後幾年又陸續出現雙黃連、茵栀黃、刺五加、紅花、喜炎平等大品種嚴重不良反應事件，甚至緻人死亡事件曝光。

“該退出市場的就要退出”，甚至徹底清退中藥注射劑的呼聲不絕于耳。

盡管後來，中藥注射劑并沒有真的退市，但是這一事件和監測資料，都使公衆和行業人士清晰地認識到，中藥并不意味着安全、沒有副作用。中藥注射劑這一臨床常用劑型、中藥現代化的“新貴”，安全有效性并未得到充分研究證明。

“它（不良反應）就像是貼在中藥注射劑上面的一張撕不去的标簽。”北京醫院原藥劑科主任藥師傅得興早年接受《首都醫藥》采訪時指出。

而由此産生的巨大壓力，也使得醫院、醫生，甚至監管部門在對待中藥注射劑問題慎之又慎。

産業衰落的種子就此埋下。

帶“病”狂奔

雖然連續遭遇重創，2009年還推出了上市後再評價，但是中藥注射劑非但沒有衰退，産業還進入了一個快速增長的階段。據前瞻産業研究資料，2008年至2012年的5年間，中藥注射劑年複合增長率約為21%，高于整個藥品市場18.23%的增長速度。

另據米内網統計， 2016年中藥注射劑市場規模達到了1048億元。遠超行業預期的600億元。

部分産品如丹紅、血塞通、血栓通注射劑等心腦血管用藥，巅峰時期單品種年銷售額超過了80億元。以中藥注射劑大品種為主打産品的上市公司不在少數。

有臨床醫生向八點健聞指出，在特定曆史時期，包括中藥注射劑在内的中藥制劑，中藥和西藥兩個系統，兩個思維方式，“按照西藥的标準觀察，中藥制劑可能不太科學、沒有系統深入的專業資料”，但是還是解決了一些問題，也達到了倡導傳統、維護就業、低成本支付等各種訴求，是一種現實的妥協。

作為一個蒸蒸日日上的行業，中藥注射劑确實市場大、産業鍊涉及企業、人員都很多。

僅僅是被按下暫停鍵的7個含魚腥草注射液市場規模就達到85億元，涉及195家企業，約4萬名員工。如果延伸到整個産業鍊，規模可以達到百億級别，還将波及10萬藥農，預估損失至少20億元。

2006年至2010年，中國經濟正處在融入全球化浪潮的關鍵時期。中藥注射劑作為中藥現代化的代表，也被認為是中藥走出國門，與世界接軌的利器。

國家藥監局宣布推行中藥注射劑上市後再評價，不符合要求的産品退出，引起了行業很大反響。甚至有學者認為是外資企業看到中藥注射劑産業的潛在優勢，蓄意造勢打壓。

這些都讓監管的大刀很難直接落下。後來推出的一系列提高中藥注射劑門檻的措施，如：2007年的更高标準、2009年的上市後再評價，也都沒有真正推行開。

而在臨床使用中，注射劑因為起效快等優勢，也受到了患者的普遍歡迎，很多患者還養成了定期輸注中藥注射劑的習慣，特别是心腦血管疾病。“經常有老年人來要求輸注中藥注射劑，疏通血管。”有臨床醫生無奈地告訴八點健聞。

從藥監部門的監測資料看，2013年、2014年其不良反應事件報告數量都是明顯高于整體水準，中藥注射劑用藥安全問題一直受到重點關注。

“很難說中藥注射劑整體水準是否改善，銷售額增長主要是市場原因。”有行業資深人士告訴八點健聞。

事實上，21世紀初到2016年也正是中國醫藥市場快速發展的黃金時期。

借助醫保支付、基藥目錄等新政帶來的利好，以及中國醫藥市場規模急速擴張的大勢，在中國公立醫院萬億市場中，中藥注射劑繼續帶“病”狂奔了10年，快速成長為一股不可忽視的力量。

直到2017年9月，原國家食藥監管總局又一次出手，叫停紅花注射液、喜炎平注射液，原因也是發生了嚴重不良反應事件。

随後中辦國辦發文重提“注射劑上市後再評價”，針對中藥注射劑，有國家藥監部門負責人除了安全性，進一步強調，首先要評價有效性。

中藥注射劑市場首次出現了負增長。

困獸之鬥

2017年以來，整個産業進入衰退期，中藥注射劑品種數降到了130多個，絕大多數産品已經淘汰。

中國藥品監管更新，從強調事前監管轉向側重事中事後監管、全生命周期監管，處罰力度也大幅更新，研究的深入，說明書修訂推進，中藥注射劑使用更加規範，适用範圍也在縮小。

已經有昔日大品種受重點監控、踢出醫保目錄的影響，銷售額急劇下滑，直至主動申請登出文号。

中藥注射劑要想保住市場必須證明自己。

中藥注射劑誕生在缺醫少藥的特殊年代，是以存在盲目性開發、工藝不完善、标準低等問題，沒有嚴格的上市前研究等問題。

這種情況不是中藥注射劑專屬，大量化藥仿制藥也面臨同樣的問題。一緻性評價給了很多仿制藥重新獲得“合法身份”的機會，上市後再評價曾被寄予厚望。

2009年1月，原國家食藥監管局釋出通知，宣布全面啟動中藥注射劑上市後再評價。根據這份通知，中藥注射劑将接受全面“審判”，從處方到生産到臨床使用的不良反應等情況，都在參考之列，“該撤銷标準的，堅決予以撤銷”。

雙黃連注射劑、參麥注射劑首批接受考驗。此後的十幾年裡，藥品不良反應監測報告中，中藥注射劑都是重點監控對象，信譽受損的中藥企業從未停止為中藥注射劑正名的努力。

根據時代周報此前專訪步長制藥趙超，該公司在2014年前後，已經按照上一輪再評價指導原則完成了3萬多例安全性評價研究。趙超就曾多次公開表示，希望通過注射劑再評價來探索中藥注射劑的臨床價值。

神威藥業也先後針對清開靈注射液、參麥注射液等品種進行了3萬多例安全性真實世界研究工作。“我們是大力支援和積極期盼的，隻有這樣才是對品質可靠、療效确定藥品的支援和鼓勵發展。”神威藥業黨委副書記于偉哉告訴八點健聞。

“我們按照中藥注射劑再評價要求不斷進行品質提升工作，在物質基礎研究、藥效作用機制研究及臨床研究等方面持續進行深入研究。”天津天士力之驕藥業有限公司總經理鞠愛春告訴八點健聞，“一個好的産品，我們更需要把它們的安全性及有效性說清楚。”

抱有同樣想法的企業不在少數，上海綠谷、康萊特、中恒集團、長白山制藥等，都有相應項目啟動。上市後再評價不止是臨床研究，還有工藝、裝置上的更新、改造。據界面等媒體報道，有企業為提升産線花費5到6億元。

投入大量人力物力之後，企業發現最初的目标難以實作——中藥注射劑做了多年上市後再評價，藥監部門卻始終沒有給出明确的肯定。“國家層面一直未給予結果評定或分層政策支援。”于偉哉告訴八點健聞。

2019年全國兩會期間，全國人大代表肖偉也提出，要加快推進中藥注射劑安全性再評價。他提到，再評價因為種種原因進展緩慢，企業研究成果無法得到認同，已經導緻中藥注射劑劣币驅逐良币，加上控費、藥占比等政策，中藥注射劑在準入、臨床使用中，遭遇到了極不公平的對待。

一位中藥注射劑的生産廠家表示，國家不建立一個具有公信力的“尺子”，這對中藥注射劑非常不利。“現在大家一直用原有的質疑的眼光看待中藥注射劑。”

中藥注射劑似乎陷入了一個困局——不做再評價，等死；投入人力物力做了評價，也不一定能免死。

正因為此，在僵持中，除了少數做困獸鬥的企業，沒有行動的企業也不在少數。

一位業内專家向八點健聞指出，即便是現在，很多企業在上市再評價方面還有猶豫。一方面是再評價還沒有一個最終的方案出台；另一方面，如果産品不賺錢，企業甯願賣保健品了。

為野蠻生長買單

過去10年裡，中藥注射劑在安全有效性問題沒有定論的情況下，受到了醫保支付限制、臨床重點監控，2019年以來的地方集采中，出現過對其壓價、不帶量的試點，在較為激進的省份，已有醫保甲類中藥注射劑醫保不予支付的先例。這些直接影響了中藥注射劑的市場。

更糟糕的是，中藥注射劑嚴重不良反應事件頻頻爆發，中藥注射劑已經變成了敏感詞，隻要醫患糾紛、患者死亡等事件中，涉及到了中藥注射劑，甚至是中藥注射劑生産企業卷入行賄事件，中藥注射劑不良反應問題都會被舊事重提，醫院、醫生也會面臨巨大的輿論壓力。

“西藥也會有不良反應，但是中藥注射劑一出現問題，言論沖突比較大。”有臨床醫生告訴八點健聞，是以很多大三甲醫院就不用了，到2015年、2016年，很多醫院已經非必要不使用中藥注射劑了。

目前仍在醫保目錄中、在臨床使用的中藥注射劑品種隻有40多種。從産品銷售額上看，産業重心已經從抗感染向心腦血管、抗惡性良性腫瘤領域轉移。

不可否認，中藥注射劑的情況更複雜，核心的一點是它們的成分複雜——列入國家标準的109個中藥注射劑中，由三味以上藥材組成的57個，其中6種組成藥材超過了7種，這使得批與批之間品質一緻性難以實作。複雜的、未徹底了解的成分，在聯合其他藥物使用時，也更容易發生不良反應。

目前對中藥制劑的複雜成分仍然沒有研究清楚，但是在基礎研究領域，關于提升工藝、品質控制的研究一直在推進中。

藥品不良反應本身不可完全避免，很多藥品或多或少存在一定的不良反應，關鍵是要做到風險可控。中國中醫藥研究所中藥注射劑安全性研究中心主任梁愛華自從2006年以來一直緻力于中藥注射劑安全性再評價研究，試圖尋找到解決方案。

她向八點健聞介紹說，中藥注射劑的主要不良反應是類過敏反應，其發生可能與人、藥和使用相關。“比如，降低藥物濃度和打點滴速度可降低發生類過敏的風險。” 梁愛華的研究團隊建立了一套類過敏檢測、緻敏物質篩選方法。一方面可以用于企業的産品檢測，以幫助控制産品的類過敏風險。另一方面，針對注射劑本身查找出緻敏物質，進行針對性的緻敏物質控制。此外，通過研究類過敏機制，找到防治方法。總之，有針對性地提出方案、解決問題。無論問題出在患者，還是生産、使用哪個環節。

浙江大學現代中藥研究所常務副所長、澤達易盛(天津)科技股份有限公司董事、首席科學家劉雪松也向八點健聞表示，在中藥物質基礎和工藝優化研究基礎上，已經開發出了針對中藥注射劑生産過程品質控制的系列技術和先進制藥裝備，在雜質等問題上已經有所突破。

2007年12月6日國家藥監局釋出的《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，中藥注射劑門檻大大擡高。“如果嚴格按照這個标準執行，一大部分中藥注射劑都隻能退市。”有業内人士告訴八點健聞。

2011年國家藥監局一口氣釋出了7個中藥注射劑上市後再評價技術指導檔案。

對于中藥注射劑上市後再評價，越來越多行業人士認識到是勢在必行的，如同化藥一緻性評價，都需要有最終評價結論。鞠愛春認為，中藥現代化需要有價值的中藥注射劑，需要政府、行業協會及企業共同進行中藥注射劑上市後産品風險效益再評價。同時，國家對中藥注射劑再評價方法的開發，需要企業與行業協會及國家相關部門共同努力，這樣才能為患者提供品質更高的産品，創造更好的社會效益，滿足臨床需求。

對于劑型，梁愛華認為，“如果在臨床上有需求，能解決臨床問題，就有存在的必要。”

中藥複方制劑現代化浙江省工程研究中心主任、浙江省中醫藥學會中藥制劑分會主委石森林也向八點健聞表示，受現行法律法規的限制，老産品很難在工藝上有質的突破，“審批與監管要求嚴格是應該的，但是不應該一刀切，而應基于科學合理的上市後再評價，實作優勝劣汰。國家鼓勵中藥創新藥研發，隻要可以滿足臨床需求，效益高于風險，中藥注射劑仍然是不錯的選擇。”

針對中藥注射劑上市後再評價可能出現的結果，他認為，對于安全有效性低的中藥注射劑，早點明确，早點退市未嘗不是好事。“如果在臨床上導緻大規模嚴重不良反應事件，結果一定更糟糕。”而再評價本身也不見得非要得到藥監部門的認可。最重要是，充分的研究可令企業對産品更有信心。

中國藥科大學國家執業藥師發展研究中心副主任康震也向八點健聞表示，沒有明确适應症，且不良反應多的注射劑肯定要被淘汰出局，但是中藥注射劑是不是要“一棒子打死”，還是有待商榷。

毫無疑問，中醫藥産業的規範程度越來越高了，但是，被野蠻生長損害的信心，又要多久才能夠恢複？

陳廣晶、李琳丨撰稿

徐卓君｜責編

本文首發于微信公衆号“八點健聞”（ID：HealthInsight）

尊重原創版權，未經授權不得轉載，侵權責任自負