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MET抑制劑一線治療療效良好的病例分享。
該例患者為MET14号外顯子跳躍突變的晚期肺肉瘤樣癌，一線治療采用賽沃替尼治療，療效良好，達到部分緩解（PR），獲得了7個月的無進展生存期（PFS），不良反應可耐受。賽沃替尼耐藥後，二線治療采用卡博替尼，三線治療采用克唑替尼，均很快出現疾病進展（PD），患者的總生存期（OS）達15個月。該病例由北京大學惡性良性腫瘤醫院韓森教授提供，并由北京大學惡性良性腫瘤醫院方健教授點評。
病例簡介
▎基本情況：
患者，男，74歲。
主訴：右側胸痛5月。
胸部增強CT：右肺上葉巨大軟組織腫塊，軸位較大層面約138×83 mm，上下徑約126 mm，輕度強化，累及右側第1-3肋，并存在明顯上腔靜脈壓迫，伴側支循環的建立。
腹部及淺表淋巴結B超：右鎖骨上多發腫大淋巴結，考慮轉移。
全身骨掃描：右側第1、4肋骨鹽代謝旺盛竈，轉移可能。
頭部MRI：未見明顯轉移。
右肺上葉占位穿刺活檢：（右上肺）分化差的癌，形态及免疫标記支援為非小細胞肺癌（NSCLC），但未能明确區分腺、鱗分化。
免疫組化顯示：ALK-Ventana(-)，CK5/6(－)，NapsinA(－)，P 40(－)，ROS-1(－)，TTF-1(－)，卡紅(－)，CK(＋)，Syn(－)，CD56(－)，CgA（－）。
臨床診斷：Ⅳ期右肺上葉NSCLC（T4N3M1）。
基因檢測：MET基因内含子13區域存在短片段缺失（NM_000245.2：c.2888-35_2888-20del），該變異會導緻mRNA水準外顯子14的跳躍。
▎診療經過：
本例高齡患者因胸痛就診，初診為MET14号外顯子跳躍突變NSCLC。2018年8月31日，一線治療采用賽沃替尼，患者用藥當天訴背部疼痛明顯減輕，用藥1周疼痛症狀完全緩解，停用止痛藥物。用藥6周後複查評效，胸部增強CT顯示右肺上葉腫塊縮小至88 mm，較治療前縮小36%。綜合評效為PR。上腔靜脈壓迫完全緩解，側支循環已無造影劑充盈。用藥12周和18周後确認療效，均為維持PR，惡性良性腫瘤繼續縮小。治療期間的不良反應可耐受。
圖1. 賽沃替尼治療前及治療過程中複查評效
2019年3月8日，複查評效惡性良性腫瘤進展，PFS為7個月。患者無明顯症狀，考慮仍臨床獲益，繼續口服賽沃替尼。為探讨賽沃替尼的耐藥原因，行二次活檢。右上肺病理檢查結果顯示為分化差的癌，伴壞死，符合肉瘤樣癌。基因檢測結果顯示，與基線期相比，新出現BRAF基因擴增，MET 14外顯子突變豐度由58.5%升高到69.8%，MET擴增由2.4倍升高到3.1倍。
惡性良性腫瘤持續進展，2019年6月，患者的二線治療方案換為卡博替尼，治療1個月後，療效評估為PD。2019年7月，三線換克唑替尼治療1個月餘，療效評估為PD。患者因惡性良性腫瘤持續進展，于2019年10月29日去世，OS為15個月。
病例提供專家
韓森教授：善用基因檢測，讓精準診治貫穿肺癌全病程
研究表明，驅動基因對肺惡性惡性良性腫瘤細胞的持續生長、浸潤和轉移發揮着極其重要的作用，而驅動癌基因的失活可導緻癌細胞凋亡，即癌細胞對驅動基因的抑制劑具有高敏感性。驅動基因的發現為惡性良性腫瘤的分子靶向治療提供了有力的理論依據[1]。随着分子生物學的發展，基因突變的檢測及相應靶向藥物的應用使得NSCLC的治療水準得到極大提高。如今，靶向基因的檢測已是各大醫院的正常檢測項目。
MET被認為是繼EGFR、ALK之後又一重要的NSCLC分子治療靶點，MET14号外顯子跳躍突變在NSCLC中占3%-4%，在肺肉瘤樣癌中占較高的比例，為4.9%-31.8%；高加索人群中MET14号外顯子跳躍突變的發生率略高于日本人和中國人（3.0% -4.9% vs 0.9% -2. 8%）；在老年NSCLC患者中MET14号外顯子跳躍突變的發生率高于年輕患者；MET14号外顯子跳躍突變幾乎總是與其他基因突變互斥，提示其代表一種獨立的惡性良性腫瘤驅動基因[2]。
該患者初診時，行基因檢測，顯示為MET14号外顯子跳躍突變。随着賽沃替尼的長期治療，經過7個月的無進展生存，患者最終出現耐藥。惡性良性腫瘤組織内的基因，每時每刻都在發生新的突變，各種治療手段都可能會影響突變發生的頻率和突變的位點也不一樣。是以，在藥物耐藥、疾病進展以後，需要酌情考慮再次進行基因檢測，嘗試尋找其耐藥機制。本例患者第二次基因檢測發現出現新的BRAF基因擴增，MET14号外顯子突變豐度上升，MET擴增倍數增加。但MET抑制劑的耐藥機制較複雜，目前正在進一步研究中，MET抑制劑耐藥後的治療方法，也有待進一步探索。
2021版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》指出，對于晚期NSCLC患者，推薦檢測MET擴增和MET14号外顯子跳躍突變等基因，通過在惡性良性腫瘤組織中進行單基因檢測技術或二代測序技術（NGS），在若組織标本不可及，可考慮檢測遊離/循環DNA（cf/ctDNA）。該推薦為Ⅱ級推薦，展現出國内肺癌專家對于MET靶點檢測的高度重視[3]。
在精準醫療時代，基因檢測為臨床上更為準确、有效的診療起到了積極的指導作用。期待未來基因檢測技術不斷突破，為肺癌患者的精準治療保駕護航。
專家點評
方健教授：傳統療法對MET14号外顯子跳躍突變肺癌的療效有限，患者可從賽沃替尼治療中獲益
在賽沃替尼上市之前，MET14号外顯子跳躍突變的肺癌患者常用的治療方案為化療和免疫治療，但是化療和免疫治療既往用于MET14号外顯子跳躍突變的療效有限。一項臨床研究結果顯示，MET14号外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受一線化療的中位OS僅為6.7個月，遠低于驅動基因陰性患者的OS（11.2個月）[4]。另一項臨床研究中，24例MET14号外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受了免疫治療，結果顯示免疫治療的客觀緩解率（ORR）為17%，中位PFS僅為1.9個月，療效未達到預期[5]。
本例患者為肺肉瘤樣癌，肺肉瘤樣癌是一類罕見的NSCLC，早期患者是以手術為主的綜合治療模式，但遺憾的是，肺肉瘤樣癌對放化療不敏感，且容易複發和轉移，預後不良，患者的治療需求遠未滿足。
2021年《柳葉刀·呼吸醫學》雜志公布了一項賽沃替尼治療MET14号外顯子跳躍突變肺肉瘤樣癌或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究結果：在全部70例患者中，獨立評審委員會評估的賽沃替尼治療的ORR為42.9%，疾病控制率（DCR）為82.9%，中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月[6]。
值得注意的是，肺肉瘤樣癌的患者比例高達36%，21%的患者出現腦轉移。亞組分析結果顯示，肺肉瘤樣癌患者經獨立審查委員會評估的ORR為40.0%，中位PFS為5.5個月。腦轉移患者經獨立審查委員會評估的顱外ORR為46.7%，DCR為93.3%，中位PFS為6.9個月[6]。
基于賽沃替尼的研究成果，2021版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》針對MET14号外顯子跳躍突變的用藥推薦，在Ⅱ級推薦中指出賽沃替尼（3類證據）作為一線未用靶向治療患者的治療選擇，為MET靶向藥物中推薦級别最高[3]。
病例點評專家
方健 教授
北京大學惡性良性腫瘤醫院，胸部惡性良性腫瘤内二科科主任
主任醫師、碩士研究所學生導師
北京惡性良性腫瘤防治研究會副會長
北京惡性良性腫瘤防治研究會肺癌分委會主任委員
中國老年學學會老年惡性良性腫瘤專業委員會分子靶向委員會副主任委員
中國老年學學會老年惡性良性腫瘤專業委員會肺癌委員會委員
CSCO血管靶向治療專家委員會委員
中國抗癌協會化療專業委員會委員
中國抗癌協會老年專業委員會執行委員
國家藥監局藥品審評專家
韓森 教授
北京大學醫學部惡性良性腫瘤學博士
北京大學惡性良性腫瘤醫院胸部惡性良性腫瘤内二科
主治醫師
北京惡性良性腫瘤防治研究會肺癌分委會委員
美國印第安納大學-普渡大學通路學者
作為Sub-I負責多個國際、國内多中心的臨床研究
專業方向為肺癌的綜合治療，發表學術論文30餘篇
參考文獻：
[1]鄒黎黎,柯琦. 非小細胞肺癌靶向基因及其檢測研究進展[J]. 四川解剖學雜志,2020,28(3):196-200.
[2]周晔,于雁.MET14外顯子跳躍突變與非小細胞肺癌[J].國際惡性良性腫瘤學雜志,2021,48(6):366-369.
[3]2021版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》.
[4]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017;103:82-89.
[5]Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.
[6]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
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