癌症免疫系列（5）

2017年2月2日，美國食品和藥物管理局（FDA）準許nivolumab（Opdivo®）加速準許治療一些尿路上皮癌，這是最常見的膀胱癌患者。這使得nivolumab成為第二種免疫檢查點抑制劑，被準許用于治療膀胱癌。

大約一半的膀胱癌患者對其初始或一線治療沒有反應，隻有10％-15％的患者對二線化療有反應。 nivolumab準許用于患有局部晚期或轉移性膀胱癌的患者，其在使用含鉑化療的一線，輔助或新輔助治療期間或之後疾病惡化。

由于這類患者沒有很多治療方案。 是以這種新型治療方法對于這類患者是非常需要的。

通過與T細胞表面的一種叫做PD-1的蛋白結合 ，并阻止它與癌細胞上的PD-L1蛋白互相作用，nivolumab釋放免疫系統的制動，允許T細胞攻擊癌細胞。

nivolumab的準許證明了免疫療法在治療晚期膀胱癌中的重要作用，

Nivolumab的臨床研究

該準許是基于270名無法切除的局部晚期或轉移性膀胱癌患者的II期臨床試驗結果，這些患者在用至少一種鉑類化療方案治療後惡化或複發。

試驗中的所有患者均使用相同劑量的nivolumab治療。在可以評估的265例患者中，52例（19.6％）有确診的客觀反應，這意味着他們的惡性良性腫瘤可以顯着縮小。在這些患者中，46人有部分反應，6人有完全反應。研究人員指出，與用二線化療治療的患者曆史觀察到的10-15％客觀緩解率相比，這是一種改善。

在其他臨床研究中，惡性良性腫瘤細胞表達PD-L1已用于預測患者對檢查點抑制劑治療的反應。研究小組發現，使用nivolumab治療可在所有PD-L1表達水準的患者中産生可測量的反應。例如，28％的惡性良性腫瘤被認為具有最高的PD-L1表達的患者和16％的惡性良性腫瘤具有最低的PD-L1表達的患者具有客觀的反應。然而，一些患有低PD-L1表達惡性良性腫瘤的患者對nivolumab有反應并不奇怪。這是因為PD-L1測試有很多變量，免疫系統非常有活力。 是以　PD-L1不是預測反應的完美生物标志物　。

在試驗中觀察到的nivolumab治療最常見的副作用是疲勞和腹瀉，最常見的發炎相關副作用是與皮膚有關，包括皮疹。共有14名患者因毒性作用停止使用nivolumab治療，并且有三例與治療相關的死亡。

對患者的影響

這項關于nivolumab的研究有一些局限性。例如，因為它是一項單臂研究，nivolumab的療效并未直接與另一種治療的效果進行比較。此外，加速準許是基于客觀反應率，研究的替代終點。由替代終點反映的臨床益處應在随機臨床試驗中得到驗證或确立。目前，正在進行一項随機試驗，試驗nivolumab與安慰劑對接受過手術切除膀胱惡性良性腫瘤的患者的影響。然而，由于對化療無反應的轉移性膀胱癌患者的治療選擇很少，一些醫生在2016年的惡性良性腫瘤學會議上報告了第二階段試驗的初步結果後，立即開始治療患有nivolumab的患者。另一種檢查點抑制劑atezolizumab（Tecentriq®）去年被準許用于治療膀胱癌。

atezolizumab的準許為其他檢查點抑制劑在膀胱癌檢測中打開了大門，因為它證明膀胱癌細胞可被免疫系統識别。除了nivolumab和atezolizumab外，其他一些檢查點抑制劑，如pembrolizumab（Keytruda®），avelumab和durvalumab，在膀胱癌患者中表現出類似的活性，不再對含鉑化療有反應。

雖然我們确實看到了反應，但它隻是在一小部分患者中。為了改善這一點，我們專注于免疫治療組合。例如一項臨床試驗，該試驗将測試nivolumab與靶向治療組合cabozantinib，無論是否加入另一種檢查點抑制劑ipilimumab（Yervoy®），用于晚期或轉移性膀胱癌患者。

一些臨床研究正在探索在膀胱癌早期階段使用檢查點抑制劑，包括作為轉移性疾病患者的一線治療，作為惡性良性腫瘤局部擴散到周圍肌肉的患者的輔助治療，甚至對于非早期惡性良性腫瘤尚未擴散到肌肉的患者。目前有很多正在進行的臨床試驗。這是一個非常激動人心的時刻，我們正處于治療膀胱癌的新時代。